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心衰治疗里程碑突破！首个miRNA药物证明安全有效！

2021

06/22

生物谷

A-

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未来，仍然需要更多的临床试验来验证CDR132L的疗效。期待它的早日上市，为心衰治疗再添利器。

一直以来，心力衰竭都被视为心血管领域的最后战场，被称作21世纪心脏病领域的两大难题之一。高发病率、高死亡率、高增长率，这些都让患者和医生谈心衰而色变。延缓甚至逆转心肌重塑，恢复心肌功能，是突破治疗瓶颈的关键，也是学界面临的最大困境。

https://pixabay.com

在心衰的发展过程中，miR-132是已被认定的关键坏分子，也是最有前景的靶点之一。然而，针对miRNA的疗法一直停留在理论和实验室中，临床转化始终停滞不前。而前不久，全球首项miRNA人体临床试验以惊艳的数据宣告了这一理论的落地，吹响了新一轮革命的号角！

值得一提的是，就在数据刚刚发表之后，首席科学家Thomas Thum便以光速获得了今年的保罗·马蒂尼奖，这是药物治疗领域享有国际盛誉的大奖。顶级期刊《欧洲心脏病学杂志（EHJ）》更是毫不吝惜溢美之词地称赞道，这是心脏病学史上的里程碑式突破。

ThomasThum获得2021年保罗·马蒂尼奖。doi:10.1093/eurheartj/ehab321

研究人员使用一种名为CDR132L的药物，这是一种反义寡核苷酸，体外实验已经发现它可以特异性地抑制miR-132的功能，使心肌细胞正常化，并预防和逆转心肌的病理重塑过程。

这项临床研究首次证实，CDR132L的人体安全性和耐受性良好，没有明显的毒性反应。同时，CDR132L可以使患者的心衰标志物NT-proBNP显著减少，心电图QRS波明显变窄，心肌纤维化标志物的改变也呈现出积极的趋势。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa898

研究共纳入28名心衰患者，左心室射血分数在30%~50%或NT-proBNP>125 ng/L。CDR132L通过静脉滴注给药，共2剂，间隔4周，安慰剂组给予等剂量的生理盐水。患者在整个试验周期内，都接受指南推荐的常规治疗。给药后患者随访持续到4个月，以观察药物的长期效果。

首先，研究人员发现在0.32~10mg/kg的剂量范围内， CDR132L具有良好的安全性和耐受性。79%的患者出现了共53起不良事件，但所有事件的严重程度都是轻微的，肝肾功能和血常规的监测也表明，在试验剂量内，CDR132L没有可见的肝肾毒性和血液系统毒性。

另外，高敏肌钙蛋白T和QT间期的监测结果证实，CDR132L没有明显的心肌毒性和致心律失常作用。心率和血压也不受治疗的干扰。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa898

CDR132L的血浆半衰期也比较短，尤其是在0.32 mg/kg剂量时，半衰期只有1小时。联合其他指标分析说明，CDR132L可以较快地从血管进入组织中，尽快分布在心肌内以达到治疗水平。

CDR132L的有效性也得到了证实。用药后患者血浆中的miR-132水平持续性地下降，其中3或10mg/kg剂量治疗的患者的血浆miR-132水平与健康人群基本一致。治疗组NT-proBNP的含量平均下降了23.3%，心脏纤维化相关的其他生物标志物，包括GAL-3、ST-2、NGAL和 MMP-1也出现了明显的降低。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa898

这项研究的一个主要结果是CDR132L可以有效抑制分子靶标miR-132，参与心肌病理重塑的改善。虽然患者数量不多，但研究结果已经有力表明，CDR132L可以使慢性心力衰竭患者临床获益。

就在稍早些时候，ThomasThum的团队在大型动物实验中也证明了CDR132L的强大作用。他们在心梗后心力衰竭的猪模型上观察到，CDR132L治疗逆转了心肌重塑，心脏的收缩和舒张功能都得到改善。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa791

动物心脏组织的检测也弥补了人体试验的不足。在用CDR132L治疗后，动物心脏组织和血液中miR-132的水平都出现剧烈的下降。治疗组的射血分数绝对值增加了近8%。

CDR132L还对左心室和左心房重构具有治疗效果。利用CDR132L可以显著减弱心梗后左室收缩末期容积的增加，也减少了心梗后左心房体积的增加。心室和心房指数（LVESV 指数、LVEDV指数、LAV 指数）的变化进一步证实了这一结论。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa791

同时，CDR132L改善了心脏的收缩舒张功能。NT-proBNP也出现了明显下降，表明 CDR132L治疗降低了心室壁的应力。心脏切片PSR染色分析显示，与安慰剂相比，治疗组的间质纤维化程度明显降低，心脏偏远区域的平均心肌细胞体积也显著变小，这表明CDR132L 减少了心脏纤维化和不良的心肌细胞肥大。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa791

与人体试验类似，CDR132L对动物的安全性和耐受性良好，没有出现严重的不良事件。进一步研究发现，CDR132L治疗的动物体内有14种mRNA的表达水平发生明显改变，其中大多数都和纤维化、心肌肥大、血管生成和血管功能有关。

这些研究表明，每月重复CDR132L治疗，足以在心梗后心衰过程中发挥可能的治疗效果。CDR132L在慢性心力衰竭领域具有广泛的临床开发基础，可能将改变心衰患者的治疗模式。

未来，仍然需要更多的临床试验来验证CDR132L的疗效。期待它的早日上市，为心衰治疗再添利器。

参考文献

1、MarkNicholls. Recognition for heart failure breakthrough. Eur HeartJ. 2021 Jun;ehab321. doi: 10.1093/eurheartj/ehab321.

2、JörgTäubel, et al. Novel antisense therapy targeting microRNA-132 inpatients with heart failure: results of a first-in-human Phase 1b randomized,double-blind, placebo-controlled study. Eur Heart J. 2021Jan;42(2):178-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa898.

3、SandorBatkai, et al. CDR132L improves systolic and diastolic function in alarge animal model of chronic heart failure. Eur Heart J. 2021Jan;42(2):192-201. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa791.

撰文 | 官水木

编辑 | 妍妍

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