心衰治疗里程碑突破!首个miRNA药物证明安全有效!

2021
06/22

+
分享
评论
生物谷
A-
A+

未来,仍然需要更多的临床试验来验证CDR132L的疗效。期待它的早日上市,为心衰治疗再添利器。



一直以来,心力衰竭都被视为心血管领域的最后战场,被称作21世纪心脏病领域的两大难题之一。高发病率、高死亡率、高增长率,这些都让患者和医生谈心衰而色变。延缓甚至逆转心肌重塑,恢复心肌功能,是突破治疗瓶颈的关键,也是学界面临的最大困境

https://pixabay.com

在心衰的发展过程中,miR-132是已被认定的关键坏分子,也是最有前景的靶点之一。然而,针对miRNA的疗法一直停留在理论和实验室中,临床转化始终停滞不前。而前不久,全球首项miRNA人体临床试验以惊艳的数据宣告了这一理论的落地,吹响了新一轮革命的号角!

值得一提的是,就在数据刚刚发表之后,首席科学家Thomas Thum便以光速获得了今年的保罗·马蒂尼奖,这是药物治疗领域享有国际盛誉的大奖。顶级期刊《欧洲心脏病学杂志(EHJ)》更是毫不吝惜溢美之词地称赞道,这是心脏病学史上的里程碑式突破。

ThomasThum获得2021年保罗·马蒂尼奖。doi:10.1093/eurheartj/ehab321

研究人员使用一种名为CDR132L的药物,这是一种反义寡核苷酸,体外实验已经发现它可以特异性地抑制miR-132的功能,使心肌细胞正常化,并预防和逆转心肌的病理重塑过程

这项临床研究首次证实,CDR132L的人体安全性和耐受性良好,没有明显的毒性反应。同时,CDR132L可以使患者的心衰标志物NT-proBNP显著减少,心电图QRS波明显变窄,心肌纤维化标志物的改变也呈现出积极的趋势

doi:10.1093/eurheartj/ehaa898

研究共纳入28名心衰患者,左心室射血分数在30%~50%或NT-proBNP>125 ng/L。CDR132L通过静脉滴注给药,共2剂,间隔4周,安慰剂组给予等剂量的生理盐水。患者在整个试验周期内,都接受指南推荐的常规治疗。给药后患者随访持续到4个月,以观察药物的长期效果。

首先,研究人员发现在0.32~10mg/kg的剂量范围内, CDR132L具有良好的安全性和耐受性。79%的患者出现了共53起不良事件,但所有事件的严重程度都是轻微的,肝肾功能和血常规的监测也表明,在试验剂量内,CDR132L没有可见的肝肾毒性和血液系统毒性

另外,高敏肌钙蛋白T和QT间期的监测结果证实,CDR132L没有明显的心肌毒性和致心律失常作用。心率和血压也不受治疗的干扰

doi:10.1093/eurheartj/ehaa898

CDR132L的血浆半衰期也比较短,尤其是在0.32 mg/kg剂量时,半衰期只有1小时。联合其他指标分析说明,CDR132L可以较快地从血管进入组织中,尽快分布在心肌内以达到治疗水平

CDR132L的有效性也得到了证实。用药后患者血浆中的miR-132水平持续性地下降,其中3或10mg/kg剂量治疗的患者的血浆miR-132水平与健康人群基本一致。治疗组NT-proBNP的含量平均下降了23.3%,心脏纤维化相关的其他生物标志物,包括GAL-3、ST-2、NGAL和 MMP-1也出现了明显的降低。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa898

这项研究的一个主要结果是CDR132L可以有效抑制分子靶标miR-132,参与心肌病理重塑的改善。虽然患者数量不多,但研究结果已经有力表明,CDR132L可以使慢性心力衰竭患者临床获益。

就在稍早些时候,ThomasThum的团队在大型动物实验中也证明了CDR132L的强大作用。他们在心梗后心力衰竭的猪模型上观察到,CDR132L治疗逆转了心肌重塑,心脏的收缩和舒张功能都得到改善。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa791

动物心脏组织的检测也弥补了人体试验的不足。在用CDR132L治疗后,动物心脏组织和血液中miR-132的水平都出现剧烈的下降。治疗组的射血分数绝对值增加了近8%。

CDR132L还对左心室和左心房重构具有治疗效果。利用CDR132L可以显著减弱心梗后左室收缩末期容积的增加,也减少了心梗后左心房体积的增加。心室和心房指数(LVESV 指数、LVEDV指数、LAV 指数)的变化进一步证实了这一结论。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa791

同时,CDR132L改善了心脏的收缩舒张功能。NT-proBNP也出现了明显下降,表明 CDR132L治疗降低了心室壁的应力。心脏切片PSR染色分析显示,与安慰剂相比,治疗组的间质纤维化程度明显降低,心脏偏远区域的平均心肌细胞体积也显著变小,这表明CDR132L 减少了心脏纤维化和不良的心肌细胞肥大。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa791

与人体试验类似,CDR132L对动物的安全性和耐受性良好,没有出现严重的不良事件。进一步研究发现,CDR132L治疗的动物体内有14种mRNA的表达水平发生明显改变,其中大多数都和纤维化、心肌肥大、血管生成和血管功能有关。

这些研究表明,每月重复CDR132L治疗,足以在心梗后心衰过程中发挥可能的治疗效果。CDR132L在慢性心力衰竭领域具有广泛的临床开发基础,可能将改变心衰患者的治疗模式。

未来,仍然需要更多的临床试验来验证CDR132L的疗效。期待它的早日上市,为心衰治疗再添利器。

参考文献
1、MarkNicholls. Recognition for heart failure breakthrough. Eur HeartJ. 2021 Jun;ehab321. doi: 10.1093/eurheartj/ehab321.
2、JörgTäubel, et al. Novel antisense therapy targeting microRNA-132 inpatients with heart failure: results of a first-in-human Phase 1b randomized,double-blind, placebo-controlled study. Eur Heart J. 2021Jan;42(2):178-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa898.
3、SandorBatkai, et al. CDR132L improves systolic and diastolic function in alarge animal model of chronic heart failure. Eur Heart J. 2021Jan;42(2):192-201. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa791.
 
撰文 | 官水木
编辑 | 妍妍

 

 
 

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
miRNA,心力衰竭,标志物,心衰,药物,心肌,剂量

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!