BLOOD|临床试验中阿卡替尼单药治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)：发生心脏不良事件的风险较低

布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂是治疗B细胞恶性肿瘤的有效药物，伊布替尼是第一代BTK抑制剂，有研究证明伊布替尼会增加心血管(CV)毒性的发生率。阿卡替尼是新一代高效、高选择性、共价的BTK抑制剂，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。该研究目的是描述接受阿卡替尼单药治疗的CLL患者发生的心血管不良事件(AEs)的特征。

2018年12月至2019年2月，4项研究的数据合并，分别是：

ACE-CL-001[NCT02029443]

ACE-CL-007[ELEVATE-TN,NCT02475681]

ACE-CL-309[ASCEND，NCT02970318]

15-H-0016[NCT02337829]

患者纳入标准为：接受≥1剂量阿卡替尼单药治疗的患者。对于从控制组转换到阿卡替尼组的患者，只记录转换后发生的AEs。阿卡替尼每天口服总剂量为100毫克至400毫克，后改为100毫克每天两次，一直持续到疾病进展(PD)或药物中毒。监测心脏AEs和高血压。

共纳入762例患者，初治:n=352例(46%)；复发/难治:n=410例(54%。研究队列的中位年龄:67岁[范围:32-89岁]；ECOG体力状况评分≤1:93%；阿卡替尼中位暴露时间:24.9月[范围:0-58.5]；中位随访时间:25.9月[范围：0-58.5])。

129例(17%)患者中报告了199例任何级别(不考虑治疗关系)的心脏AEs。7例(0.9%)患者因心脏AEs而终止治疗。最常见的心脏AEs为房颤(房颤34例，占4%；房颤/房扑38例，占5%)；心悸(23例，占3%)；心动过速(17例，占2%)。房颤/房扑发作的中位时间为521天(范围:8-1280天)。

总体而言，91%(117/129)的有心脏AEs的患者VS 79%(503/633)无心脏AEs的患者，在阿卡替尼治疗前存在≥1个心血管危险因素。在129例发生心脏AEs患者中，最常见的心血管危险因素(≥20%)是高血压(n=86;67%)、高脂血症(n=38;29%)和心律失常(n=29;22%[房颤:n=16;12%])。

总共有9%(67/762)的患者有高血压，其中46例(69%)为既往高血压，18例(27%)有高血压危险因素。高血压中位发病时间为197天(范围2-1345天)。51例(4%)患者出现≥3级的心脏AEs，其中3级37例，4级12例，5级2例。≥3级心脏AEs包括房颤10例(1.3%)，完全性房室传导阻滞2例(0.3%)，急性冠脉综合征1例(0.1%)，心房扑动1例(0.1%)，Ⅱ度房室传导阻滞1例(0.1%)，心室颤动1例(0.1%)。2例患者出现5级AEs(充血性心力衰竭1例，急性心肌梗死1例)。

在37例AEs≥3级的患者中，18例(49%)在数据截止点仍在继续使用阿卡替尼；6例(16%)因≥3级的心脏AEs、4例(11%)因其他AEs、5例(14%)因PD而停药；3例(8%)死亡，1例(3%)因其他原因停药。51例心脏AEs≥3级的患者中，16例(31%)出现剂量延迟，36例(71%)采用联合药物治疗。大多数事件(43/51(84%))得到解决(剂量延迟15例，停药4例，剂量不变24例)。

基于伊布替尼治疗期间心脏AEs(房颤)的高发，该研究评估了在阿卡替尼治疗的前6个月心脏AEs的发生率。总体而言，48%的患者在服用阿卡替尼的前6个月内经历过任何级别的心脏AEs。前6个月有9例患者出现13例≥3级的心脏AEs(占总数的25%)，除1例(4级心包填塞导致住院)外，其余均采用联合药物治疗。13例中的2例AEs导致治疗中断。

表: 阿卡替尼单药治疗的CLL患者前6个月AEs≥3级的记录