聚焦药靶：双特异性抗体的发展现状及趋势

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双特异性抗体( bi-specific antibody，BsAb) 又称双功能抗体，可同时识别和结合两种不同的抗原或表位，并阻断两种不同的信号通路以发挥其作用。与识别单一抗原的单克隆抗体( monoclonal Ab，mAb) 相比，BsAb有诸多优势: ①可将特异性免疫效应细胞重定向到邻近的肿瘤细胞，以增强肿瘤杀伤，这是通过组合mAb治疗策略无法实现的; ②通过两个不同的细胞表面抗原的相互作用增加结合特异性; ③与组合疗法中单一抗体的药物开发相比，可降低开发成本、临床试验、法规审查的预算; ④与联合疗法中单一抗体的药物相比，能够同时阻断在发病机理中发挥独特或重叠功能的两种不同途径[1]。癌症和其他疾病均是由多因素导致的，在病原学上有许多信号通路，单一靶点的免疫治疗不能有效杀死靶向细胞。接受mAb治疗的患者可能会产生抗药性或对治疗无应答。因此，BsAb已成为癌症、炎症、病毒感染及自身免疫病等许多疾病治疗的主要选择。

一

双特异性抗体的发展历程

双特异性抗体并非新产品，早在30年以前Medarex公司就已经开发出了双特异性抗体，并且在2001年进行了III期临床试验。但是由于临床试验失败并且受限于生产问题，该领域的研究归于沉寂。首个BsAb药物catumaxomab（卡妥索单抗）于2009年被欧盟批准上市，用于恶性腹水治疗，于2017退出市场。随着抗体工程技术尤其是噬菌体展示技术的发展，双特异性抗体的开发迎来了新的契机。第二个BsAb药物blinatumomab（贝林妥欧单抗）于2014年被FDA和欧盟批准上市；第三个BsAb药物emicizumab（艾美赛珠单抗）于2017年被FDA批准上市，用于A型血友病的常规预防；近期，第四个BsAb药物amivantamab也获FDA准上市，用于非小细胞肺癌的治疗。

二

双特异性抗体的结构

BsAb在自然环境下不存在，需通过重组DNA或细胞融合技术来实现。BsAb主要由化学结合、杂交瘤技术、重组DNA技术制成。其中，化学结合（包括化学交联剂）因交联剂本身的安全性和致癌性不确定，一般只作为基础研究; 杂交瘤技术由表达不同的mAb杂交瘤融合而成；重组DNA技术是目前制备BsAb使用最多的技术。BsAb可分为IgG样分子和非IgG样分子两大类[3]。

IgG样BsAb有Fc部分，其中Fc介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用、补体依赖性细胞毒性作用和抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用。BsAb有双重可变区、杵臼结构、CrossMab 和IgG单链抗体几种形式。非IgG样分子BsAb缺乏Fc部分，仅通过抗原结合力发挥治疗作用，具有低免疫原性、易于生产、分子小的特点。由于其相对分子质量较小可渗透到肿瘤组织，因此具有更强的治疗效果。这些BsAb有诸多形式，主要包括BiTE抗体、串联双抗体、双重亲和力靶向分子、对接和锁定、纳米抗体。

三

双特异性抗体的最新研究进展

截止2021年6月初，将双特异性抗体的研究情况统计如下：

1、研究状态：其中上市药物4个，3期药物5个，2期/3期药物2个，2期药物31个，1期/2期药物38个，1期药物124个，申报临床15个，临床前药物271个。

2、靶点情况：按研究数量从高到低的顺序，其中CD3靶点166个，PDL1靶点78个，PD1靶点59个，HER2靶点30个，EGFR靶点28个，4-1BB靶点25个，CD47靶点24个，VEGF靶点21个，CD20靶点20个，BCMA靶点16个。

3、适应症：按研究数量从高到低的顺序，其中治疗肿瘤的药物435个，自身免疫性疾病的药物22个，黄斑变性的药物5个，A型血友病药物5个，HIV感染的药物4个，II型糖尿病的药物2个，哮喘药物2个，骨关节炎药物2个，糖尿病黄斑水肿药物1个，非酒精性脂肪肝炎药物1个。

4、公司情况：按研究数量从高到低的顺序，其中罗氏有24个，安进有20个，百济神州有16个，强生有14个，Genmab有13个，Xencor有12个，阿斯利康有11个，Y Biologics有11个，Abpro有10个，爱思迈有10个。

5、将II期以上研究药物情况统计如下：

四

重点药物介绍

4种双特异性抗体的陆续上市掀起了巨大的激励效应，相关研究广泛开展。设计与制备不断发展的同时，双特异抗体作用模式也在不断创新，不仅通过募集免疫细胞杀伤肿瘤细胞、阻滞多重信号通路; 而且能够促使靶标接近，促进功能复合体的形成。下面对已上市的药物进行简介。

早在20世纪90年代，德国科学家Horst Lindhofer博士成立了Trion Pharma公司对catumaxomab进行开发，并接受了来自欧洲医疗器械公司费森尤斯的股权投资，当时抗体药用于肿瘤治疗刚兴起不久。Catumaxomab在2009年正式获得EMA批准上市，成为全球第一个上市的双特异性抗体。它一方面利用体液免疫，一方面激活细胞免疫，同时还能通过免疫附属细胞提供共同激活信号，三管齐下，清除顽固肿瘤细胞，并让人体免疫系统产生一定的免疫记忆，起到癌症疫苗的效果，抑制肿瘤的转移与复发。它的适应症是恶性腹水，这是腹腔转移癌晚期患者常见的一种并发症，常导致病人生活质量严重下降，甚至引发危及生命的状况，并使得其它治疗手段难以应用。然而产品上市时，费森尤斯公司的管理层已决定把精力集中到医疗器械业务上，因此导致双方合作被迫终止。此举也直接导致了catumaxomab在前途一片光明的利好条件下，最终停产停售的命运。关于世界首个双抗药物为何停产，行业内众说纷纭。很多人怀疑产品上市后销量不佳是因为严重的不良反应，或者认为该产品在疗效上并无优势。

Blinatumomab是由安进公司开发的一种CD19/CD3双特异性抗体，是首个T细胞连接系统双特异性抗体，也是首个由美国FDA批准的CD19特异性抗体，用于治疗费城染色体阴性的复发性或难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、惰性B细胞淋巴瘤。Blinatumomab作为免疫治疗的药物，既能选择性地靶向结合患者过度增殖的B细胞淋巴母细胞表面的CD19蛋白，同时特异性地结合T细胞表面的CD3蛋白，从而激活T细胞，通过活化的T细胞来识别和杀灭过度增殖的B细胞淋巴细胞。在美国，每年大约有6000多人被确诊患ALL，III期临床试验则表明，该药对R/R ALL的治疗效果优于标准疗法。

2021年4月，罗氏的emicizumab在中国正式获批，用于不存在凝血因子VIII抑制物的重度A型血友病患者（先天性凝血因子VIII缺乏，FVIII<1%）成人及儿童患者的常规预防治疗，以防止出血或降低出血发作的频率。Emicizumab成为中国首个且目前唯一一款可同时治疗体内含或不含凝血因子VIII抑制物的A型血友病常规预防性药物。它的获批是基于三项关键性三期临床试验HAVEN 3、HAVEN 4及HAVEN 5。HAVEN 3研究结果显示，与未接受预防治疗的患者相比，每周或每两周接受emicizumab预防治疗的不含因子VIII抑制物的12岁及以上的成人和青少年，出血分别减少96％（p<0.0001）和97％（p<0.0001）；HAVEN 4研究表明，56.1%的患者经历零治疗出血，90.2%的患者经历3次或更少的治疗出血；专注于中国人群的HAVEN 5研究表明，接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者出血风险显著降低达96%，不同给药方案的患者年化出血率均为1.0，零出血率55%以上，总体耐受良好，未发生严重不良事件。

Amivantamab由强生开发，用于治疗成人在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）。Amivantamab是一种全人EGFR-间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤的特性。它的疗效在81例接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC成人患者中进行了评估，主要观察指标是总缓解率（ORR，即肿瘤被药物破坏或缩小的患者比例）；结果显示，在接受amivantamab治疗的患者中，ORR为40%，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。在病情缓解的患者中，有63%缓解持续时间≥6个月。

展望

双特异性抗体以其具有单抗所没有的独特理念在临床方面有着巨大的前景，但是将这些理念转化为临床应用的治疗方法存在巨大的挑战。如何根据不同的效应机制设计合理的抗体结构是双特异性抗体研发重点; 同时，作为一种前沿技术，双特异性抗体在规模化生产、质量分析控制、合理评价动物模型、临床前研究策略等方面也存在诸多挑战。然而，随着众多临床研究的推进以及上下游技术工艺的进步，双特异性抗体项目不同效应机制逐步获得验证，规模化生产的障碍逐步得到解决，双特异性抗体有望为新型药物设计和开发提供新的发展机遇。

参考文献

[1]房世娣, 毛晓燕. 双特异性抗体的结构及应用研究进展[J]. 微生物学免疫学进展, 2018(2).

[2] Labrijn A F, Janmaat M L, Reichert J M, et al.Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature reviewsDrug discovery, 2019, 18(8): 585-608.

[3] Kontermann R E, Brinkmann U. Bispecificantibodies[J]. Drug discovery today, 2015, 20(7): 838-847.

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