罕见病+肿瘤适应症，Relacorilant未来可期

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近年来，随着世界各国对罕见病患者临床用药需求的逐步重视以及相关配套支持政策的逐步出台，罕见病相关的新药研发工作频频取得突破。罕见病中的库欣综合征的相关研发工作也取得了较大突破。本篇文章将着重介绍由Corcept Therapeutics开发，在库欣症和肿瘤临床治疗中均取得较好表现的在研产品—Relacorilant。

No.1

库欣综合征

库欣综合征（Cushing syndrome，CS）又称皮质醇增多症（hypercortisolism），在临床上根据其是否由促肾上腺皮质激素（ACTH）长期分泌过多所引起，分为ACTH依赖性和非ACTH依赖性两大类。该病高发于20-40岁的年龄阶段，患病率有明显性别差异，男女发病率之比约为1：3。

目前，针对库欣综合征的治疗主要有三大途径：

1. 在下丘脑-垂体发挥作用：通过减少ACTH分泌（神经调节剂）；

2. 在肾上腺发挥作用：通过抑制皮质醇合成（类固醇生成抑制剂）；

3. 在外周发挥作用：通过与皮质醇竞争（糖皮质激素受体拮抗剂）。

目前，全球共有5款产品获批库欣症适应症（Cushings disease/Cushings syndrome）。其中，Recordati的3款产品引进自诺华，相关交易协议于2019年7月达成，3款药物的交易总价达3.9亿美元。

No.2

Relacorilant

Relacorilant是一款由Corcept Therapeutics开发的小分子药物，是一种选择性糖皮质激素受体拮抗剂。该药是Corcept Therapeutics继首款上市的糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮（mifepristone）后，临床进度最快的在研产品。

2012年，mifepristone获FDA批准上市，用于治疗内源性库欣症患者的高血糖症状。上市后，mifepristone取得了优异的市场表现并且在上市后接近10年的时间里保持较快的销售增速。据公司公告，2020年mifepristone全球销售额已达到3.54亿美元，较2019年的3.07亿美元增长了约15%。根据机构预测，mifepristone销售额将于2022年突破4亿美元。

库欣症适应症

通过临床试验发现mifepristone对糖皮质激素受体的选择性结合能力较低，且与孕酮受体结合，容易导致终止妊娠、子宫内膜肥大和不规则阴道出血等抗孕酮相关不良反应事件的发生。以此为基础进行改进得到的Relacorilant，在I期临床中显示出对糖皮质激素受体（GR）较强的选择性结合能力，且不与孕酮受体（PR）结合。

此外，试验结果显示Relacorilant与mifepristone相似，可有效抑制短效肾上腺糖皮质激素泼尼松Predinisone的效果，证实其糖皮质激素受体拮抗剂的作用机制。试验结果显示，Relacorilant单次剂量500毫克和重复剂量高达250毫克（每天一次，持续14天）具有良好的耐受性。

基于I期临床数据，针对库欣症II期临床分别于2016年6月启动，该项开放标签，单组分配，二期试验（NCT02804750）共招募了35名库欣症患者，以评估Relacorilant治疗内生性库欣症的有效性、安全性及对相关症状的影响。

试验结果显示，Relacorilant可显著改善与皮质醇过量相关的共病（包括高血压、血糖控制、体重、神经精神症状和生活质量）的临床表现。在高血糖患者中，低剂量（LD）组和高剂量（HD）组分别有15.4%和50%的患者有应答。在高血压患者中，LD组和HD组分别有41.7%和63.6%的患者有应答。

胰腺导管腺癌与卵巢癌

除库欣症外，Relacorilant还被探索用于胰腺癌和卵巢癌等癌症的治疗之中。前期研究显示，糖皮质激素受体（GR）的在胰腺癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌等多种实体肿瘤中出现表达上调。糖皮质激素介导的GR激活还会抑制吉西他滨、顺铂、卡铂等药物介导的胰腺导管腺癌（PDAC）、卵巢癌的细胞死亡。临床前试验结果显示，Relacorilant可在体内及体外提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

基于上述试验结果，2016年6月，一项开放标签，单组分配，I/II期试验（NCT02762981）启动，以评估Relacorilant联合白蛋白结合型(nab)紫杉醇治疗实体瘤的安全性和有效性。试验共招募到33名PDAC患者、14名卵巢癌患者和20名其他实体瘤患者。结果显示，PDAC、卵巢癌和其他实体瘤患者完全缓解的比例分别为0、1和0；部分缓解分别为4、2和3；疾病控制分别为8、5、8；疾病进展分别为13例、3例和2例。

同时，Relacorilant联合白蛋白结合型(nab)紫杉醇相较于紫杉烷类治疗，可大幅推后出现疾病进展的时间。

目前，共有两项III临床试验GRADIENT（NCT04308590，试验设计见下图）和GRACE（NCT03697109），正在进行，以评估Relacorilant对库欣症的疗效和安全性。上述两项研究分别针对内源性库欣症和肾上腺腺瘤或增生导致的库欣症。

当前，不少企业会面临前期大产品迭代的关键时期，面临研发方向的迷茫。Corcept Therapeutics则利用Relacorilant为行业指出了前进方向，即优势领域不断深耕，优化治疗效果，拓宽使用场景，在熟悉的治疗领域内谋求更加广阔的市场空间。

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