Nature:如何突破血脑屏障?Omega-3可能是解锁的关键

2021
06/23

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迫切需要有效突破血脑屏障的药物递送策略。

来源 | 医诺维


血脑屏障 (BBB) 是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障,和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障,仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。

血脑屏障 的存在,对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义,然而,血脑屏障同时也阻止了大多数小分子药物和大分子 (例如肽,蛋白质和基于基因的药物) 的转移,严重限制了神经中枢系统疾病 (例如神经退行性疾病、脑肿瘤,脑部感染和中风等) 的治疗。

随着日益严重的人口老龄化问题,阿尔兹海默症等神经退行性疾病正在快速增长,脑部疾病的治疗面临严峻挑战,因此,迫切需要有效突破血脑屏障的药物递送策略

2021年6月16日,美国哥伦比亚大学的研究人员联合新加坡国立大学、芝加哥大学等在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为: Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier 的研究论文。

该研究描述了一种将Omega-3运输到大脑中的分子工作机制,可能是解锁血脑屏障的关键,可以帮助研究人员开发出能够更好地穿过血脑屏障的神经疾病药物。


Omega-3 脂肪酸,对大脑和眼睛的发育很重要。它们主要来自饮食来源,并由肝脏转化为一种称为溶血磷脂酰胆碱 (LPC) 的溶血磷脂,以便分别通过血脑屏障和血视网膜屏障从血液进入大脑和视网膜。

一种称为MFSD2A的蛋白质位于这些内皮细胞的细胞膜上,并充当Omega-3穿过这些屏障的分子通道。然而,MFSD2A如何介导携带Omega-3脂肪酸的溶血磷脂的摄取仍然是个谜

通过解析MFSD2A蛋白的结构,就可以解决这个谜团,并利用这些信息设计可以劫持这个分子通道的神经系统治疗药物,伪装成Omega-3脂肪酸溶血磷脂,从而顺利通过屏障。

为了研究MFSD2A的结构,研究团队使用了一种称为单粒子低温电子显微镜 (cryo-EM) 的技术,将样品冷却到低温,在亚纳摩尔尺度上观察分子,并结合新的生化分析。这使他们能够揭示蛋白质结构的原子级细节,然后用于计算机模拟探索其工作机制。

研究人员使用大规模原子集合分子动力学模拟,然后使用先进的计算生物物理学方法对数据进行详细分析,获得了转运蛋白的3D结构图。

MFSD2A 的3D结构

结构分析表明,MFSD2A呈碗状,Omega-3结合在碗的特定一侧,碗是倒置的,面向细胞内部,但这只是蛋白质的一个静态3D结构,在现实中,蛋白质必须移动才能运输Omega-3。

为了了解这些运动可能是什么样子,研究人员使用蛋白质的3D模型作为运行计算模拟的起点,揭示了转运蛋白如何移动并调整其形状以将Omega-3释放到大脑中。

MFSD2A 介导的转运机制

而且,研究人员还测试并确认了从结构和计算模拟得出的关于MFSD2A工作原理的假设确定蛋白质中重要的特定部分。

血脑屏障阻挡了约98%的药物吸收,限制了神经系统疾病的治疗。该研究揭示的结构信息可以用来更好地设计可以通过MFSD2A转运的神经系统疾病治疗药物。

研究人员表示,还需要进一步的研究来揭示MFSD2A如何介导溶血磷脂通过血脑屏障转运的更多细节。

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03650-9



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关键词:
Nature,溶血磷脂,蛋白质,血脑,屏障,药物,结构,分子,大脑

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