早期肝癌的免疫治疗应用

2021

06/22

精准医学资讯网

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肝切除(LR)仍然是代偿良好的肝病和早期肝癌患者的首选治疗方案。

【专家导读】

肝细胞癌(HCC)的各个治疗阶段越来越多使用免疫检查点抑制物(ICI)。尽管肝癌有很高的复发率，但目前尚无标准的围手术期治疗方法。本文讨论了手术前最佳联合免疫疗法的临床障碍，强调了对早期肝癌患者外科干预和肿瘤学结果的积极影响。

专家简介

郑晟旻

北大人民医院肝胆外科副主任医师；海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专家委员会，委员；中国医疗保健国际交流促进会软组织肿瘤分会青委会，委员；北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会，委员；

擅长肝癌，肝转移癌，胰腺癌，胆管癌等消化道肿瘤的外科手术和综合性治疗，微创手术治疗胆道、脾脏、门静脉高压症、胃肠道肿瘤，肝移植治疗各种晚期肝病。

有研究表明早期肝癌免疫治疗的临床获益与转移性疾病中的肿瘤负荷有关，提示早期疾病对ICI应答的概率最高。如果患者被认为是外科手术的候选者，他们通常具有更好的基础状态和更低的肿瘤负荷，其血管和局部扩散较少。较小的肿瘤可能与较少的克隆异质性和较少的杂合性丢失相关，从而增加了强大的免疫应答引起持久获益的可能性。除了降低术后复发风险的潜力之外，新辅助免疫治疗的第二个同样重要的目的是诱导肿瘤负荷显著降低的潜力，通过降期治疗，可潜在地将失去手术机会的患者转变为可行手术治疗的患者和/或限制外科手术的范围（例如腹腔镜手术VS开腹手术）。

肝切除术

肝切除(LR)仍然是代偿良好的肝病和早期肝癌患者的首选治疗方案。虽然LR后5年OS为70%，但复发风险高达80%。许多肝脏局限的疾病和没有大血管侵犯的患者在初次诊断时被认为不能切除。在这种情况下，迫切需要降低术后复发和降期为可切除的晚期肿瘤的治疗方法。

新辅助治疗：手术切除后肿瘤复发有已知的危险因素，但这些危险因素主要是在切除标本中识别出来的（即微血管侵犯或卫星病变）。然而，术前可知高水平的甲胎蛋白(AFP)（>400 ng/mL）、多灶性和较差的肿瘤分化（在活检中发现，尽管很少这样做）与更高的风险或复发相关。正是在这一高危人群中，新辅助和辅助治疗策略可以治疗LR时未检测到的微转移，从而改善预后。

此外，在研究环境中，术前肿瘤活检可以确定ICI反应的生物标志物，最终有助于确定可使用新辅助ICI治疗的可切除患者的亚组。根据临床指南，患者有大血管侵犯、多灶性病变（在同一肝叶），或需要血管切除的大肿瘤通常不被认为是外科手术的候选对象，通常采用全身或局部治疗以达到姑息的目的。然而，对于晚期恶性肿瘤，如结直肠癌的肝转移，新辅助治疗可以起到关键的作用，降低这些肿瘤的分期以利于手术；该治疗试验允许选择那些在手术前具有“有利的”肿瘤生物学和应答潜力的患者，因此该选择可有益于转移切除的患者。

降期治疗：在某些病例中，由于在诊断时肿瘤可能很大或者靠近主要血管，从而无法切除。正是在这种情况下，ICI的使用可以降低肿瘤的分期或缩小肿瘤的体积，使未来的肝脏切除变得可行。一些初步数据表明，这种策略在其他肿瘤中是可行的，例如ICC，随着HCC新ICI的发展，它可能成为这种情况下的一种选择。

肝移植

肝移植(LT)仍然是限定的无大血管侵犯或无肝外病变的肝癌患者的最佳治疗选择。移植后5年OS超过70%，复发风险<15%。全球大多数机构只考虑米兰标准(MC)范围内的肿瘤患者具有移植机会。然而，多项研究表明，超过这类标准的患者仍受益于LT。在这种情况下，当患者等待移植时，新辅助治疗可以增加许多患者的移植机会，并选择最有可能受益的患者。

以下是设想的不同情况

① 超过米兰标准的患者需要降期：许多研究表明，成功降至MC的患者与最初在要求范围内的患者有相似的结局。最近的一项随机对照试验证明了这种策略在肝癌患者中的益处。在大多数情况下，局部治疗被用来达到这个目标，但在许多情况下没有达到。将ICI与局部治疗相结合或在患者取得局部治疗进展时启动ICI的治疗策略可使更多患者降级并受益于LT。

② 新辅助治疗，以ICI应答为生物标志物：根据肿瘤的大小和数目来决定移植资格的标准已经被认为是过时的。提出了几种策略来识别其他生物标志物，以提高患者的合格性。在移植前的环境中对ICI的反应，肿瘤负担的降低或AFP的降低可能允许更好地选择患者进行LT。

由于免疫过度激活所致的器官排斥反应和死亡风险，在考虑ICI时，安全性一直是一个重要的问题。然而，这方面的研究主要是在移植后的背景下进行的，关于移植前（等待名单）期间使用的数据有限。在等待期间，ICI药物可以在大约移植日期前几个月使用和停药，以最大限度地减少对移植后器官排斥反应的影响。

此外，适当的淋巴毒性免疫抑制应充分消除可能由先前的ICI治疗所致的潜在毒性。在最近的一个病例报告中，一位患者在接受了nivolumab治疗后，在移植前几周被停用后，成功地进行了移植，没有出现排斥反应。在这方面需要更多的安全数据。

参考文献

1. Pinato David J., FessasPetros., Sapisochin Gonzalo., Marron Thomas U.(2020). Perspectives on theneoadjuvant use of immunotherapy in hepatocellular carcinoma. Hepatology,undefined(undefined), undefined. doi:10.1002/hep.31697.