多节段连续型胸椎黄韧带骨化症手术中应用小剂量氨甲环酸的安全性和有效性研究

目的     探讨在多节段连续型胸椎黄韧带骨化症（thoracic ossification of ligament flavum，TOLF）手术中静脉给予小剂量氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）的安全性及有效性。

方法    回顾分析 2015 年 7 月—2019 年1 月，因多节段连续型 TOLF 接受手术且符合选择标准的 26 例患者临床资料。其中，13 例（A 组）于术前 15 min静脉滴注 TXA（10 mg/kg），术中以 1 mg/（kg·h）维持输注至手术结束；13 例（B 组）分别于术前和术中输入相同剂量生理盐水。两组患者性别、年龄、体质量指数、病变节段以及术前血红蛋白、血小板计数、活化部分凝血酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。记录并比较两组血红蛋白、血小板计数、活化部分凝血酶时间、凝血酶原时间、INR，有无下肢深静脉血栓形成，手术时间、术中失血量、术后引流量、总失血量及引流管拔管时间。

结果    两组手术均顺利完成。与 B组相比，A 组手术时间及引流管拔管时间缩短，术中失血量、术后引流量及总失血量减少，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组患者均未进行输血治疗，术后 24 h A 组血红蛋白水平高于 B 组（t=5.062，P=0.000）。两组患者切口均在术后 2 周内愈合并拆线，均无并发症发生。两组术后 24 h 活化部分凝血酶时间、凝血酶原时间、INR 及血小板计数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

结论    在多节段连续型 TOLF 手术中静脉给予小剂量 TXA 可有效减少失血，缩短术后引流时间，而且不增加并发症发生风险。

胸椎黄韧带骨化症（thoracic ossification of ligament flavum，TOLF）是一种脊柱韧带异位骨化性疾病，据统计需要手术的胸椎脊髓病中约 51% 是由 TOLF 导致^[1-2]。自 1960 年日本学者首次报道TOLF 导致的胸椎脊髓病以来，TOLF 得到了广泛重视，手术是唯一有效的治疗手段^[3-6]。胸椎手术失血较多是骨科医师最关心问题之一^[7-8]，在多节段TOLF 手术中失血甚至可达到 2 000 mL 以上^[9]。失血较多会增加输血率及术后并发症发生率，影响手术效果^{[5, 10]}。

氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）作为抗纤维蛋白溶解药，已被广泛用于关节置换和髋部手术，能有效减少手术失血。目前，TXA 已逐渐用于多种脊柱手术中，但主要集中在脊柱畸形与腰椎融合手术，TOLF 手术应用较少，而且相关使用方法及剂量也存在争议^[10-12]。为此，我们进行了一项临床研究，旨在探讨多节段连续型 TOLF 手术中静脉给予小剂量 TXA 的安全性和有效性。报告如下。

1.1    患者选择标准

纳入标准：① 影像学检查示多节段（≥2 个节段）连续型 TOLF，且需手术治疗节段≥2 个；② 患者有胸椎脊髓病，且经保守治疗无效；③ 患者接受“揭盖式”胸椎管后壁切除术；④ 术前无明显凝血功能异常；⑤ 无 TXA 过敏史。排除标准：① 术前血红蛋白减少（男性<120 g/L，女性<110 g/L）；② 术中或术后出现脑脊液漏；③ 术前使用其他抗血小板及抗凝药物。

2015 年 7 月—2019 年 1 月，川北医学院附属医院骨科共 26 例患者符合选择标准纳入研究。其中，13 例（A 组）于术前 15 min 静脉滴注 TXA （10 mg/kg），术中以 1 mg/（kg·h）维持输注至手术结束；13 例（B 组）未使用 TXA，于术前和术中输入相同剂量生理盐水。

1.2    一般资料

A 组：男 8 例，女 5 例；年龄 46～61 岁，平均55.2 岁。体质量指数（23.0±1.8）kg/m²。病变累及两节段（T₁₀～T₁₂）9 例、三节段（T₉～T₁₂）4 例。病程10～15 个月，平均 12.8 个月。B 组：男 7 例，女6 例；年龄 47～62 岁，平均 55.2 岁。体质量指数（23.8±1.8）kg/m²。病变累及两节段（T₁₀～T₁₂）9 例、三节段（T₉～T₁₂）4 例。病程 10～15 个月，平均 12.7个月。

两组患者性别、年龄、体质量指数、病变节段、病程以及术前血红蛋白、血小板计数、活化部分凝血酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值（inter-national normalized ratio，INR）等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。两组患者均无糖尿病、高血压以及心、肺功能障碍等合并症。 

1.3    手术方法

两组手术均由同一位骨科医师完成，除 A 组术前 15 min 静脉滴注 TXA（10 mg/kg）、术中以1 mg/（kg·h）维持输注至手术结束，B 组对应给予生理盐水外，其余操作均一致。全麻下，患者取标准俯卧位，胸前及双髂前垫枕。取后正中切口，显露相应节段椎板与横突，应用超声骨刀的片状刀头沿双侧关节突关节中线纵向切割，切透全层骨性结构后，再横向切割减压范围内头尾端椎板；然后以巾钳把持椎板一端向上缓慢提拉，同时用神经剥离子分离骨化韧带与硬膜间粘连，逐步将减压节段胸椎管后壁如“揭盖”一样整块提起，脊髓后方即可获得充分减压。分别在减压区双侧植入椎弓根螺钉，选取适当长度连接棒，预弯后安棒，将减压时所切除椎板及棘突咬碎，行自体骨植骨后外侧融合。安置引流管后，逐层严密关闭切口。

1.4    围术期处理及疗效评价指标

术前 30 min 及术后 24 h 内分别给予头孢替安预防感染。术后 24 h 引流量<50 mL 时拔除引流管，拔管后患者即可下地活动。如术后血红蛋白<70 g/L，输注悬浮红细胞。

记录术前 24 h 和术后 24 h 血红蛋白、血小板计数、活化部分凝血酶时间、凝血酶原时间、INR，术前 24 h 及出院前 1 d 行双下肢血管彩色多普勒超声检查，观察有无下肢深静脉血栓形成。记录手术时间、术中失血量（术中吸引壶中液体量）、术后引流量、总失血量（术中失血量与术后引流量总和）及引流管拔管时间。

1.5    统计学方法

采用 SPSS20.0 统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本 t 检验；检验水准取双侧 α=0.05。

两组手术均顺利完成。A 组手术时间（211.23± 2.98）min，较 B 组（216.92±2.43）min 缩短，差异有统计学意义（t=–5.340，P=0.000）；A 组术中失血量、术后引流量及总失血量分别为（488.46±46.34）、（231.54±39.13）、（720.00±38.30）mL，均较 B 组的（650.00±40.83）、（343.46±35.79）、（993.46± 16.76）mL 减少，差异有统计学意义（t=–9.431，P= 0.000；t=–7.611，P=0.000；t=–23.587，P=0.000）。A 组引流管拔管时间为（2.38±0.51）d，亦较 B 组（3.46± 0.52）d 提前，差异有统计学意义（t=–5.356，P= 0.000）。两组患者均未进行输血治疗。术后 24 h， A 组血红蛋白水平高于 B 组，差异有统计学意义（t=5.062，P=0.000）。见表 1。

两组患者切口均在术后 2 周内愈合并拆线，均未出现切口相关并发症以及下肢深静脉血栓形成、脑脊液漏、硬膜外血肿等并发症、肾脏及心血管不良事件。相关凝血功能检测示，两组术后 24 h 活化部分凝血酶时间、凝血酶原时间、INR 及血小板计数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表 1。

3.1    TXA 用于 TOLF 手术的有效性分析

随着加速康复理念的普及，TXA 已被应用于多种脊柱手术^{[10, 13]}，但至今尚无统一使用剂量标准。为了达到更好的止血效果，有学者选择较大剂量TXA。Elwatidy 等^[14]在一项随机双盲对照试验中，对预期失血量较大的脊柱手术，选择成人术前静脉滴注 TXA 2 g 加术中 100 mg/h 维持至术后 5 h，儿童术前静脉滴注 30 mg/kg 加术中 1 mg/（kg·h）维持至术后 5 h。相比安慰剂组，试验组术中出血量减少 48%、引流量减少 55%。Shi 等^[15]对一组因腰椎狭窄和滑脱行后路减压融合患者，术前 15 min 静脉滴注 TXA（30 mg/kg），然后以 2 mg/（kg·h）维持至手术结束。结果显示 TXA 组术中失血量及总失血量较安慰剂组分别减少了 33% 和 41%。Kushioka等^[16]在术前和术后 16 h 分别静脉滴注 2 g TXA，术后引流量和总失血量减少了 52% 和 46%。虽然大剂量 TXA 可能有更好的止血效果，但也增加了术后房颤和心肌缺血发生率^[17]。

由于 TXA 存在潜在副作用，小剂量 TXA ［术前静脉滴注 10～20 mg/kg 联合术中 1～2 mg/（kg·h）维持］逐渐被临床采纳^[11]。在一项随机双盲对照试验中，学者发现在多节段腰椎后路减压融合手术中静脉给予小剂量 TXA 也可显著减少术中及术后早期失血^[18]。Xue 等^[19] 于多节段胸椎管狭窄手术中应用小剂量 TXA ［术前静脉滴注 15 mg/kg 联合术中1 mg/（kg·h）维持至手术结束］，减少了术中及术后失血量，降低输血率。有研究认为 TXA 10～15 mg/kg剂量即可发挥作用，超过该剂量范围可能不会增加临床获益^[20]。同时，有研究发现按照 10 mg/kg 剂量给予 TXA 即可抑制 80% 纤溶系统活化^[21]。

本研究中，我们选择术前 15 min 静脉滴注TXA（10 mg/kg），术中以 1 mg/（kg·h）维持至手术结束。结果显示 A 组术中失血量以及术后引流量均明显少于 B 组，且无相关不良事件发生。同时由于术后引流量减少，引流管放置时间也明显缩短，与 Xue 等^[19]的研究结果一致。有研究发现引流管放置时间是脊柱手术部位感染的独立危险因素，建议尽早拔除引流管^[22-23]。综上指标显示小剂量 TXA 能够有效减少术中、术后失血量，缩短术后引流时间，有利于患者术后早期恢复。

3.2    TXA 用于 TOLF 手术的安全性分析

由于 TXA 存在潜在副作用，其安全性备受关注。据报道，脊柱术后下肢深静脉血栓形成发生率达 0.8%～15.5%^[24]。一项关于 TXA 对术后血栓形成影响的 meta 分析显示，TXA 不仅未增加血栓形成风险，反而减少了血栓相关事件，包括心肌梗死、中风、肺栓塞和下肢深静脉血栓形成^[25]。Ross 等^[26]也发现 TXA 能减少下肢深静脉血栓形成发生率。本研究所有患者于术前 24 h 和出院前 1 d 行双下肢血管超声检查，均未发现有血栓形成。同时，两组相关凝血功能检测指标以及血小板计数均无统计学差异。有研究发现心脏手术中使用 TXA，其导致的术后肾功能损害发生率约 5.9%^[20]。本研究中患者术后均未出现肾脏、心血管不良事件。综上，在脊柱手术中使用小剂量 TXA 安全。

综上述，小剂量 TXA 可显著减少多节段连续型 TOLF 手术失血，而且不会导致术后凝血功能异常，增加术后并发症发生风险。但本研究为回顾性研究、样本量较少、TXA 疗效及安全性观测指标不全面，而且仅探讨了小剂量 TXA 的作用，研究结论还需大样本随机对照研究进一步验证。

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