【ASCO点评】陆舜教授：CLN-081 I/IIa期研究最新数据，EGFR ex20ins突变NSCLC靶向治疗再添利器

研究纳入既往接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。CLN-081剂量为一日两次（BID），21天为1疗程。在剂量爬坡过程中探索了包括 30、45、65、100 和 150 mg BID 在内的剂量水平，以 30、65和100mg BID 开始疗效扩展。在满足方案规定的安全性和有效性标准后，IIa期以 100mg BID开始剂量扩展，分别在基线、给药后6周，之后每9周进行肿瘤评估。

截至2021年4月1日，该研究纳入了45例既往接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。73%的患者接受≥2线治疗，56%的患者前序接受过免疫治疗，40%患者前序接受过1个EGFR TKI治疗。

最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是皮疹 (76%)、腹泻 (22%)、甲沟炎 (22%)、恶心 (18%)、口腔炎 (18%) 和皮肤干燥(18%)。≥3级TRAE包括贫血 (9%)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)升高 (4%)、腹泻 (2%)、淀粉酶升高 (2%)、中性粒细胞减少 (2%)和口腔炎 (2%)。

野生型EGFR相关的TRAEs中，没有患者出现≥3级治疗相关皮疹；仅1例患者经历治疗相关的3级腹泻（150mg BID时），1例患者因治疗相关的2级肺炎而停用CLN-081(该患者在接受奥希替尼治疗期间也出现了肺炎)。

CLN-081在所有剂量水平和EGFR ex20ins突变谱均表现出活性。在42例疗效可评价的患者中，98%的患者达到了部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的最佳反应，其中21例（50%）达到PR，20例（48%）患者SD，1例疾病进展。≥6个月DCR达64%。接受100mg BID的患者，54%（7/13）患者达到PR，包括6例（46%）确认的PR和1例未确认PR。

CLN-081起效迅速，32/42 (76%) 患者在第一次基线后疗效评估时出现了一定程度的肿瘤缩小。患者报告的症状迅速改善（呼吸困难、呼吸急促、咳嗽）。

CLN-081具有可接受的安全性，包括与其他EGFR 抑制剂的历史经验相比，腹泻的频率和严重程度降低。到目前为止，AEs可控且可逆，无需预防胃肠道或皮肤相关毒性。

Cmax和AUC随剂量成比例增加，在测试的剂量范围内未观察到有意义的药物蓄积。

在多线治疗患者中具有令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，包括到目前为止测试的所有剂量水平范围；所有EGFR Ins20突变谱；既往EGFR TKIs治疗进展后包括Mobocertinib和/或Poziotinib；既往免疫检查点抑制剂治疗进展后；在成熟的数据集中显示出高缓解率和令人鼓舞的疾病控制率。

EGFR致癌驱动突变主要聚集在编码酪氨酸激酶结构域的18-21外显子中，20外显子插入突变约占NSCLC腺癌突变的2%。EGFR ex20ins异质性强，表现在不同位置、不同长度插入。与EGFR常见突变19外显子缺失和L858R不一样，EGFR TKIs对这类患者疗效不佳。小样本或真实世界数据显示免疫单药、免疫联合化疗、化疗联合抗血管生成药物等方案均疗效有限，目前临床仍以化疗为标准方案。真实世界数据显示ex20ins突变患者中位OS仅16.2个月，但常见EGFR突变中位OS可达25.5个月。中国EGFR ex20ins突变的晚期NSCLC患者真实世界回顾性分析显示一线化疗的ORR仅19.2%，中位PFS仅6.4个月。携带这一突变的患者治疗一直是临床棘手问题。

今年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）加快批准了EGFR/c-Met双特异性抗体Amivantamab，用于治疗含铂化疗失败的EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者，这是第一个批准用于EGFR ex20ins突变NSCLC的药物。除了抗体大分子药物，口服小分子药物因其便利性，仍存在巨大的临床需求。

EGFR ex20ins突变的结构特点导致小分子药物研发充满挑战。一方面20ins中的P-环和C-螺旋的构象改变或显著移位到药物结合口袋，导致空间位阻和药物结合口袋的尺寸减小，从而阻止当前EGFR TKI与20ins有效结合；另一方面在结构和同ATP结合的亲和力方面，20ins型同野生型EGFR相似，导致正常的组织毒性成为药物开发中一个难题。目前众多小分子药物如Poziotinib、Mobocertinib、DZD9008以及CLN-081等均在开发过程中。

从I/IIa期研究的中期数据我们看到，随着样本量增加，CLN-081疗效数据总体稳中有进。本次公布的42例患者，前序均经过铂类药物治疗，中位治疗线数为2线，超一半患者接受过免疫治疗。接受所有剂量水平的患者ORR达50%。既往接受过EGFR TKIs患者中，8/18 (44%)患者出现缓解，包括既往接受mobocertinib和/或 poziotinib 的患者。100mg BID 时，7/13 (54%) 患者达到PR。相比化疗，反应率上已有很大的提升。给药后6周疗效评估时，76%的患者出现一定程度的肿瘤缩小和症状改善，提示CLN-081起效迅速。我们也注意到27%的患者入组时伴有稳定的脑转移，希望后期能看到相关的疗效数据。

另一个方面，目前限制EGFR ex20ins突变药物开发的主要问题之一在于安全性。CLN-081对EGFR ex20ins具有选择特异性亲和力，其IC50比（野生型/突变型）>5倍以上。此次ASCO报道的安全性数据中，最常见的TRAEs为皮疹（76%），8/45（18%）患者出现≥3级TRAEs。与野生型EGFR相关的TRAEs严重程度可接受：没有患者出现≥3级治疗相关皮疹，仅1例患者经历治疗相关的3级腹泻且接受的剂量为150mg BID 时，1例患者因治疗相关的2级肺炎而停用CLN-081，但该患者在接受奥希替尼治疗期间也出现了肺炎。除此之外，我们也很关心腹泻问题。任意级别腹泻的发生率为22%，≥3级的腹泻发生率仅2%。总体来讲，CLN-081具有可接受的安全性，与其他EGFR 抑制剂的历史经验相比，腹泻的频率和严重程度降低，无需预防胃肠道或皮肤相关毒性。

基于现有的疗效和安全性数据，CLN-081开发前景值得期待。安全性允许的情况下，CLN-081在治疗线数前移或不同药物联合的可能性上均大大提高，同时我们也期待目前较好的反应率能带来为更长的生存获益。

一方面，目前EGFR ex20ins的检测仍存在问题。因插入形式多样性，结构多样复杂，导致检出率较低。Foundation Medcine的数据显示相比NGS，PCR漏检了51.4%的病例。NGS检测EGFR exon20插入突变功能更加全面，但尚无检测标准和规范。伴随Amivantamab获批，FDA批准了Guardant360 CDx液体活检作为其伴随诊断。希望随着靶向药物的进一步开发和检测规范，EGFR ex20ins突变患者均能提前检出，从而选择适合的药物进行治疗，延长生存。

另一方面，EGFR ex20ins突变的靶向药物仍有很长的路要走。针对含铂化疗失败的患者，期待尽早看到这些新药的成熟数据。我们希望能在疗效，安全性和便利性等方面为患者带来更多治疗选择。此外，患者的一线治疗存在巨大的未被满足的需求。部分药物已经在进行或计划相应的临床研究。应考虑更多研究方向的探索如不同药物的联合，耐药机制的探索，从而让EGFR ex20ins患者能像常见突变患者一样，能有更多的治疗选择。

转自：中国医学论坛报今日肿瘤