【ASCO点评】陆舜教授:CLN-081 I/IIa期研究最新数据,EGFR ex20ins突变NSCLC靶向治疗再添利器

2021
06/22

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研究纳入既往接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。


 

2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于美国东部时间6月4-8日如期举行。本次大会公布了多项非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR ex20ins突变的临床研究,其中也涵盖了CLN-081的I/IIa期中期数据,为此特邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授就相关研究及领域进展进行解读。


 

研究简介

CLN-081是一种新型的口服EGFR-TKI,具有独特的吡咯并嘧啶结构,其特异性支架可安装在EGFR铰链区ATP结合位点上,与EGFR野生型相比,CLN-081对EGFR ex20ins具有选择特异性亲和力,其IC50比(野生型/突变型)>5倍以上。2020年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)报道了CLN-081治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的多中心Ⅰ/Ⅱa期试验初步数据,CLN-081显示出令人鼓舞的临床有效率和安全性。2020年12月,再鼎医药和Cullinan Oncology达成独家授权合作,以推进CLN-081在大中华区的开发、生产和商业化工作。


研究方法


研究纳入既往接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。CLN-081剂量为一日两次(BID),21天为1疗程。在剂量爬坡过程中探索了包括 30、45、65、100 和 150 mg BID 在内的剂量水平,以 30、65和100mg BID 开始疗效扩展。在满足方案规定的安全性和有效性标准后,IIa期以 100mg BID开始剂量扩展,分别在基线、给药后6周,之后每9周进行肿瘤评估。


患者基线特征


截至2021年4月1日,该研究纳入了45例既往接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。73%的患者接受≥2线治疗,56%的患者前序接受过免疫治疗,40%患者前序接受过1个EGFR TKI治疗。


安全性评估


最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是皮疹 (76%)、腹泻 (22%)、甲沟炎 (22%)、恶心 (18%)、口腔炎 (18%) 和皮肤干燥(18%)。≥3级TRAE包括贫血 (9%)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)升高 (4%)、腹泻 (2%)、淀粉酶升高 (2%)、中性粒细胞减少 (2%)和口腔炎 (2%)。

野生型EGFR相关的TRAEs中,没有患者出现≥3级治疗相关皮疹;仅1例患者经历治疗相关的3级腹泻(150mg BID时),1例患者因治疗相关的2级肺炎而停用CLN-081(该患者在接受奥希替尼治疗期间也出现了肺炎)。


临床疗效


CLN-081在所有剂量水平和EGFR ex20ins突变谱均表现出活性。在42例疗效可评价的患者中,98%的患者达到了部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)的最佳反应,其中21例(50%)达到PR,20例(48%)患者SD,1例疾病进展。≥6个月DCR达64%。接受100mg BID的患者,54%(7/13)患者达到PR,包括6例(46%)确认的PR和1例未确认PR。

CLN-081起效迅速,32/42 (76%) 患者在第一次基线后疗效评估时出现了一定程度的肿瘤缩小。患者报告的症状迅速改善(呼吸困难、呼吸急促、咳嗽)。


研究结论


CLN-081具有可接受的安全性,包括与其他EGFR 抑制剂的历史经验相比,腹泻的频率和严重程度降低。到目前为止,AEs可控且可逆,无需预防胃肠道或皮肤相关毒性。

Cmax和AUC随剂量成比例增加,在测试的剂量范围内未观察到有意义的药物蓄积。

在多线治疗患者中具有令人鼓舞的初步抗肿瘤活性,包括到目前为止测试的所有剂量水平范围;所有EGFR Ins20突变谱;既往EGFR TKIs治疗进展后包括Mobocertinib和/或Poziotinib;既往免疫检查点抑制剂治疗进展后;在成熟的数据集中显示出高缓解率和令人鼓舞的疾病控制率。


专家视角

01

EGFR ex20ins是EGFR突变中的治疗难点,药物研发备受关注



EGFR致癌驱动突变主要聚集在编码酪氨酸激酶结构域的18-21外显子中,20外显子插入突变约占NSCLC腺癌突变的2%。EGFR ex20ins异质性强,表现在不同位置、不同长度插入。与EGFR常见突变19外显子缺失和L858R不一样,EGFR TKIs对这类患者疗效不佳。小样本或真实世界数据显示免疫单药、免疫联合化疗、化疗联合抗血管生成药物等方案均疗效有限,目前临床仍以化疗为标准方案。真实世界数据显示ex20ins突变患者中位OS仅16.2个月,但常见EGFR突变中位OS可达25.5个月。中国EGFR ex20ins突变的晚期NSCLC患者真实世界回顾性分析显示一线化疗的ORR仅19.2%,中位PFS仅6.4个月。携带这一突变的患者治疗一直是临床棘手问题。

今年5月,美国食品药品监督管理局(FDA)加快批准了EGFR/c-Met双特异性抗体Amivantamab,用于治疗含铂化疗失败的EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者,这是第一个批准用于EGFR ex20ins突变NSCLC的药物。除了抗体大分子药物,口服小分子药物因其便利性,仍存在巨大的临床需求。

EGFR ex20ins突变的结构特点导致小分子药物研发充满挑战。一方面20ins中的P-环和C-螺旋的构象改变或显著移位到药物结合口袋,导致空间位阻和药物结合口袋的尺寸减小,从而阻止当前EGFR TKI与20ins有效结合;另一方面在结构和同ATP结合的亲和力方面,20ins型同野生型EGFR相似,导致正常的组织毒性成为药物开发中一个难题。目前众多小分子药物如Poziotinib、Mobocertinib、DZD9008以及CLN-081等均在开发过程中。

02

CLN-081数据稳中有进,未来可期



从I/IIa期研究的中期数据我们看到,随着样本量增加,CLN-081疗效数据总体稳中有进。本次公布的42例患者,前序均经过铂类药物治疗,中位治疗线数为2线,超一半患者接受过免疫治疗。接受所有剂量水平的患者ORR达50%。既往接受过EGFR TKIs患者中,8/18 (44%)患者出现缓解,包括既往接受mobocertinib和/或 poziotinib 的患者。100mg BID 时,7/13 (54%) 患者达到PR。相比化疗,反应率上已有很大的提升。给药后6周疗效评估时,76%的患者出现一定程度的肿瘤缩小和症状改善,提示CLN-081起效迅速。我们也注意到27%的患者入组时伴有稳定的脑转移,希望后期能看到相关的疗效数据。

另一个方面,目前限制EGFR ex20ins突变药物开发的主要问题之一在于安全性。CLN-081对EGFR ex20ins具有选择特异性亲和力,其IC50比(野生型/突变型)>5倍以上。此次ASCO报道的安全性数据中,最常见的TRAEs为皮疹(76%),8/45(18%)患者出现≥3级TRAEs。与野生型EGFR相关的TRAEs严重程度可接受:没有患者出现≥3级治疗相关皮疹,仅1例患者经历治疗相关的3级腹泻且接受的剂量为150mg BID 时,1例患者因治疗相关的2级肺炎而停用CLN-081,但该患者在接受奥希替尼治疗期间也出现了肺炎。除此之外,我们也很关心腹泻问题。任意级别腹泻的发生率为22%,≥3级的腹泻发生率仅2%。总体来讲,CLN-081具有可接受的安全性,与其他EGFR 抑制剂的历史经验相比,腹泻的频率和严重程度降低,无需预防胃肠道或皮肤相关毒性。

基于现有的疗效和安全性数据,CLN-081开发前景值得期待。安全性允许的情况下,CLN-081在治疗线数前移或不同药物联合的可能性上均大大提高,同时我们也期待目前较好的反应率能带来为更长的生存获益。

03

EGFR ex20ins领域仍面临诸多挑战



一方面,目前EGFR ex20ins的检测仍存在问题。因插入形式多样性,结构多样复杂,导致检出率较低。Foundation Medcine的数据显示相比NGS,PCR漏检了51.4%的病例。NGS检测EGFR exon20插入突变功能更加全面,但尚无检测标准和规范。伴随Amivantamab获批,FDA批准了Guardant360 CDx液体活检作为其伴随诊断。希望随着靶向药物的进一步开发和检测规范,EGFR ex20ins突变患者均能提前检出,从而选择适合的药物进行治疗,延长生存。

另一方面,EGFR ex20ins突变的靶向药物仍有很长的路要走。针对含铂化疗失败的患者,期待尽早看到这些新药的成熟数据。我们希望能在疗效,安全性和便利性等方面为患者带来更多治疗选择。此外,患者的一线治疗存在巨大的未被满足的需求。部分药物已经在进行或计划相应的临床研究。应考虑更多研究方向的探索如不同药物的联合,耐药机制的探索,从而让EGFR ex20ins患者能像常见突变患者一样,能有更多的治疗选择。

转自:中国医学论坛报今日肿瘤

专家介绍  

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关键词:
NSCLC,靶向治疗,数据,患者,药物,治疗,剂量,指南

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