2021.v5版非小细胞肺癌NCCN更新要点：加入KRAS基因，EGFR 20外显子插入成为敏感突变

• 2021v5版中的标记物检测中，将敏感的EGFR突变阳性，改为EGFR突变阳性（19del和L858R），以及EGFR 20外显子插入突变阳性，此基因突变，以前为1-3代EGFR TKI耐药突变，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可用药靶点。但目前只有FDA批准了该药物。

• 2021v5版中的标记物检测中，增加了   KRAS G12C阳性突变   ，由此可用药突变基因个数增加至10个，包括EGFR、   KRAS   、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14跳跃和RET重排。此基因突变，一直被称为“不可成药”靶点，随着Sotorasib上市，也使得其为可用药靶点，但只对KRAS G12C这个突变位点有效，也只有FDA批准了该药物。

随着KRAS药物Sotorasib和EGFR 20插入突变药物Amivantamab的获批，以及写入最新版NCCN指南，对于晚期或转移性非小细胞肺癌患者可用药物越来越多，治疗前进行基因检测的意义更大，尤其是进行多基因检测，可同时检测出更多突变基因。

用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。也是迄今获批上市的第四款，FDA批准的第三款双抗药物。在此之前的三款双抗产品分别为 Removab、Blincyto 和 Hemlibra。

在此之前已经获批上市的双抗药物

来源：医药魔方NextPharma

基于2期临床试验结果优异而加速获批上市，已经司空见惯，但强生的Rybrevant双抗，居然凭借1期试验结果，获的FDA快速审批上市，颇为意外，让我们一探究竟。

 

靶点选择  

强生选择的这两个靶点在肺癌领域都是已经验证的成药靶点，EGFR自不必说，c-Met近年来研发日渐火热。

NSCLC中致癌驱动基因的关键信号通路

多个文献报道， c-Met与EGFR耐药关系密切。

c-Met为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，c-MET原癌基因可通过ERBB3-PI3K-AKT、MAPK-ERK1/2T通路绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路产生扩增，扩增的c-Met通过旁路激活作用促进下游信号转导避免了EGFR-TKIs的杀伤，促使癌细胞增殖，最终导致患者对EGFR-TKIs耐药。c-MET在一般组织中呈低表达或不表达，但在肺癌、肝癌、胰腺癌以及甲状腺癌组织中均可见c-MET的表达。

研究表明，癌细胞可通过分泌产生多类细胞因子，促使周边成纤维细胞不断分泌HGF，有些癌组织甚至可同时表达c-MET和HGF，组成正反馈循环，导致癌细胞无限生长。临床实践中发现，使用吉非替尼或厄洛替尼治疗有c-MET扩增的有耐药肿瘤细胞的患者，其疗效均不理想，而加用c-MET激酶抑制剂后疗效则会很快得到改善。

INJ-372 简略介绍

所以，强生公司选择EGFR/c-Met双靶点作双抗，理论上可以靶向作用于EGFR耐药突变、MET突变和扩增的NSCLC，应用前景广阔。

 

 

具体的试验数据
 

根据ASCO2020大会公布的数据，全部39例可评估EGFR外显子20插入突变NSCLC患者的ORR为36%，中位缓解持续时间(DOR)为10个月，中位PFS为8.3个月；既往接受过含铂化疗患者的ORR为41%（12/29），中位DOR为7个月，中位PFS为8.6个月。

ASCO2020 数据披露

FDA此次批准也是基于I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的数据。

这种1期数据即获批上市，还是大适应症NSCLC，足见EGFR耐药型NSCLC市场有多急缺新型药物的破局。

表1. AMG 510对所有肿瘤类型的疗效

目前Lumakras在全球已经或正在开展的临床研究，共计7项。同时在本赛道上，还有其他公司，其中Mirati的adagrasib（MRTX849）已在开展3期临床研究。

参考资料：

1. NCCN指南

2. FDA批准的Sotorasib和Amivantamab说明书

3. 公众号：BIG生物创新社