2021.v5版非小细胞肺癌NCCN更新要点:加入KRAS基因,EGFR 20外显子插入成为敏感突变

2021
06/24

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2021年6月15日 ,NCCN悄然将非小细胞肺癌指南更新至第5版,距离上一版更新时隔3个多月,本次主要更新的内容,也是在意料之中,主要是基于今年5月份FDA加速批准的两个药物Amivantamab-vmjw Sotorasib 。概况来讲,包含2个方面(见下图):
  • 2021v5版中的标记物检测中,将敏感的EGFR突变阳性,改为EGFR突变阳性(19del和L858R),以及EGFR 20外显子插入突变阳性,此基因突变,以前为1-3代EGFR TKI耐药突变,4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市,使得其成为可用药靶点。但目前只有FDA批准了该药物。

  • 2021v5版中的标记物检测中,增加了   KRAS G12C阳性突变   ,由此可用药突变基因个数增加至10个,包括EGFR、   KRAS   、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14跳跃和RET重排。此基因突变,一直被称为“不可成药”靶点,随着Sotorasib上市,也使得其为可用药靶点,但只对KRAS G12C这个突变位点有效,也只有FDA批准了该药物。

随着KRAS药物Sotorasib和EGFR 20插入突变药物Amivantamab的获批,以及写入最新版NCCN指南,对于晚期或转移性非小细胞肺癌患者可用药物越来越多,治疗前进行基因检测的意义更大,尤其是进行多基因检测,可同时检测出更多突变基因


一、EGFR 20插入药物Amivantamab


5月21日,FDA加速批准强生公司EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw) 上市。

用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。也是迄今获批上市的第四款,FDA批准的第三款双抗药物。在此之前的三款双抗产品分别为 Removab、Blincyto 和 Hemlibra。


在此之前已经获批上市的双抗药物

来源:医药魔方NextPharma


基于2期临床试验结果优异而加速获批上市,已经司空见惯,但强生的Rybrevant双抗,居然凭借1期试验结果,获的FDA快速审批上市,颇为意外,让我们一探究竟。


 
靶点选择  


强生选择的这两个靶点在肺癌领域都是已经验证的成药靶点,EGFR自不必说,c-Met近年来研发日渐火热。



NSCLC中致癌驱动基因的关键信号通路


多个文献报道, c-Met与EGFR耐药关系密切


c-Met为肝细胞生长因子受体,具有酪氨酸激酶活性,c-MET原癌基因可通过ERBB3-PI3K-AKT、MAPK-ERK1/2T通路绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路产生扩增,扩增的c-Met通过旁路激活作用促进下游信号转导避免了EGFR-TKIs的杀伤,促使癌细胞增殖,最终导致患者对EGFR-TKIs耐药。c-MET在一般组织中呈低表达或不表达,但在肺癌、肝癌、胰腺癌以及甲状腺癌组织中均可见c-MET的表达。


研究表明,癌细胞可通过分泌产生多类细胞因子,促使周边成纤维细胞不断分泌HGF,有些癌组织甚至可同时表达c-MET和HGF,组成正反馈循环,导致癌细胞无限生长。临床实践中发现,使用吉非替尼或厄洛替尼治疗有c-MET扩增的有耐药肿瘤细胞的患者,其疗效均不理想,而加用c-MET激酶抑制剂后疗效则会很快得到改善。


INJ-372 简略介绍


所以,强生公司选择EGFR/c-Met双靶点作双抗,理论上可以靶向作用于EGFR耐药突变、MET突变和扩增的NSCLC,应用前景广阔。


 
 
具体的试验数据
 


根据ASCO2020大会公布的数据,全部39例可评估EGFR外显子20插入突变NSCLC患者的ORR为36%,中位缓解持续时间(DOR)为10个月,中位PFS为8.3个月;既往接受过含铂化疗患者的ORR为41%(12/29),中位DOR为7个月,中位PFS为8.6个月。



ASCO2020 数据披露


FDA此次批准也是基于I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的数据。



这种1期数据即获批上市,还是大适应症NSCLC,足见EGFR耐药型NSCLC市场有多急缺新型药物的破局。


二、KRAS G12C药物Sotorasib


2021年5月28日,安进宣布,FDA已加速批准KRAS p.G12C抑制剂sotorasib(Lumakras)上市


用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS p.G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。值得一提的是, 安进公司和百济神州已经达成合作 ,将共同进行Lumakras在中国的开发工作。
FDA对Lumakras的批准是基于CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果。这一亚群包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者。试验结果显示,接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%(95% CI:28-45),疾病控制率达到81%(95% CI:73-87),中位缓解持续时间为10个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应。

KRAS突变发生于约25%的癌症病例中,主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌,与极差的疾病预后有关。其中,KRAS p.G12C突变是最常见的KRAS突变之一,具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌, 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中,胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变(<1%)。

有效靶向KRAS信号传导一直非常困难。一是由于RAS GTP酶对核苷酸有非常高的亲和力。二是靶向KRAS在质膜上的定位也无效,因为许多代偿途径可调控这一过程。三是由于KRAS蛋白表面除了一个GTP结合口袋,其它部分非常光滑,药物研发人员很难在其表面找到小分子候选药物的结合口袋,因此,KRAS靶向疗法的研发在先前的几十年中遭遇了很大的挫折,鲜有突破进展。

2013年发表在Nature上的一篇论文使KRAS靶向药物的研发迎来了转折。加州大学旧金山分校的化学生物学家Kevan Shoka团队发现KRAS p.G12C突变新引入的半胱氨酸很容易形成共价键,并设计出了能够不可逆地靶向KRAS的12号密码子上的半胱氨酸残基的共价小分子抑制剂。使KRAS p.G12C靶向药物的研发进入了全新的发展时期。

Lumakras是首个进入临床开发的KRAS p.G12C抑制剂,可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白(见图1),通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。使其有望成为首个获批用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的靶向治疗药物。
图1.AMG510与KRAS p.G12C共价结合图

在2020年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会以及《新英格兰医学杂志》上,首个靶向KRAS p.G12C突变的药物AMG 510临床试验最新数据公布:在NSCLC患者中,Lumakras达到32.2%的客观缓解率(ORR)和88.1%的疾病控制率(DCR),中位无进展生存期为6.3个月(见表1,图2)。这表明Lumakras治疗提供了持久的抗肿瘤活性和积极的获益风险特征。

表1. AMG 510对所有肿瘤类型的疗效



图2.NSCLC患者治疗“瀑布图”

目前Lumakras在全球已经或正在开展的临床研究,共计7项。同时在本赛道上,还有其他公司,其中Mirati的adagrasib(MRTX849)已在开展3期临床研究。

参考资料:

1. NCCN指南

2. FDA批准的Sotorasib和Amivantamab说明书

3. 公众号:BIG生物创新社

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
非小细胞肺癌,显子,基因,突变,敏感,靶向

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