特别关注|J Hepatol:IL-20通过下调肝细胞IκBζ靶基因而加重急性肝炎和细菌感染

2021
06/17

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临床肝胆病杂志
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尽管对IL-20研究取得一些进展,但是IL-20共用二套受体,其受体细胞表达没有特异性。因此,IL-20的功能远比IL-22复杂,其在其他肝病中的功能亟待进一步研究。




 

 

 
 

 

 

 


急性和慢加急性肝衰竭(包括部分重症酒精性肝炎)是临床上导致肝病病人死亡的主要原因之一。美国国立卫生研究院酒精滥用与中毒研究所(NIAAA/NIH)高斌教授团队长期探寻肝衰竭的治疗靶点和药物该团队于2004年首次发现白细胞介素22 (IL-22)是重要的肝细胞保护因子和刺激肝脏再生因子(Hepatology 2004, Cell Mol Immunol 2004)。此后,在过去的15年里,该团队不断探索IL-22 在各种肝病,包括肝衰竭的保护作用和治疗应用,促进了IL-22从基础到临床的转化,并与梅奥医学中心 (Mayo Clinic) Vijay Shah 教授合作开展Ⅱ期临床研究,初步结果显示,IL-22对重症酒精性肝炎有良好的保护效果(Hepatology 2020)。


IL-20家族成员包括IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26,这些细胞因子共享IL-20受体或IL-22受体(图1)。有趣的是,IL-22受体(IL-22R1)不表达于免疫细胞,只表达于上皮细胞和肝细胞。因此,IL-22对所有免疫细胞没有直接作用。尽管对IL-22的研究取得一系列重要进展,但缺乏针对IL-20家族其他成员的深入研究。IL-20共享IL-22R1,IL-20是否具有IL-22相同肝细胞保护功能目前还未知。


图1  IL-20家族成员在各种肝病中的研究进展  
(引自Yong He#, Seonghwan Hwang# et al. Cell Mol Immunol 2021)  


针对上述疑问,美国NIAAA/NIH肝病实验室高斌教授团队何勇博士作为第一及共同通讯作者近日在肝脏领域顶级期刊Journal of Hepatology(最新IF=20.582)发表题为“Interleukin-20 exacerbates acute hepatitis and bacterial infection by downregulating IκBζ target genes in hepatocytes”的研究论文,系统性地阐述了IL-20在急性肝炎和细菌感染中的作用。


IL-20前期研究报道较少,信号转导复杂。为深入研究IL-20的功能,何勇博士历经7年首次构建和纯化IL-20全身敲除小鼠,并研究发现,尽管共享IL-22R1,但是IL-20的功能与IL-22完全相反:IL-20敲除小鼠抵抗急性肝炎和细菌感染。不同于IL-22,IL-20没有肝细胞保护作用,也不能有效地激活肝细胞保护信号通路STAT3。深入研究发现,IL-20通过特异性抑制肝细胞肝脏保护因子IL-6和抗菌因子Lipocalin-2 (LCN2)的产生,进而加重急性肝炎,促进细菌感染。进一步深入机制研究发现,IL-20通过使用IL-22R1/IL-20R2二类受体作用于肝细胞,诱导NAD(P)H脱氢酶1(NQO1)的表达,NQO1的存在可以促进IκB家族重要成员之一IκBζ的降解,进而抑制IκBζ相关靶基因的表达,包括肝细胞保护因子IL-6和抗菌因子LCN2 ,最终加重肝细胞损伤和促进细菌感染。



 


近日,Journal of Hepatology杂志发专文以Editorial形式配图高度评价并总结了上述发现

“This study provides novel pathobiological and mechanistic insights into the role of IL-20 in the promotion of acute hepatitis and bacterial infection”



尽管对IL-20研究取得一些进展,但是IL-20共用二套受体,其受体细胞表达没有特异性。因此,IL-20的功能远比IL-22复杂,其在其他肝病中的功能亟待进一步研究。


DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.02.004

DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.03.011

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关键词:
酒精性肝炎,急性肝炎,细菌感染,肝衰竭

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