JAMA N：为什么欧洲溶栓指南未推荐逆转DOAC后静脉溶栓？

由于可能或已知服用了直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulant，DOAC），越来越多的急性缺血性卒中患者被排除在溶栓治疗之外。如果在过去48小时内怀疑使用过DOAC，可以考虑逆转DOAC，然后使用tPA溶栓治疗，也可以遵循当前AHA/ASA指南拒绝溶栓治疗，这不是因为心生畏惧或没有经验。因为缺乏测量DOAC活性的快速检测方法以及缺乏标准化的阈值，在给予溶栓药物的时候经治医生必须判断患者的抗凝状态以及思量盲目地施用DOAC逆转剂带来的高花费和潜在的风险。无论是针对血栓前疾病或栓塞性疾病的逆转抗凝治疗，还是针对接受DOAC治疗的患者给予溶栓治疗，都是一种危险的选择。这种选择缺乏令人信服的数据，而且不太可能出现在随机临床试验中。然而，不逆转DOAC和不采取溶栓治疗都可能会剥夺患者摆脱长期残疾的机会。有许多细微差别需要考虑，这将影响这一决策。这一观点将涉及到几个不确定的领域，临床医生必须考量服用DOAC患者的溶栓治疗。

溶栓药物的出血风险

多久之前最后一次服用了DOAC（相对于药物的半衰期）？目前AHA/ASA的建议是在DOAC给药后48小时内不要使用tPA治疗。如果能够判断患者最后看起来正常的时间点，那么当患者最后一次服用DOAC的时间越接近48小时，临床医生的治疗意愿就会越高。最后一次给药的时间有多么可靠？即使是在移动卒中单元，当临床医生到达现场接到患者和家属以及药瓶时，他们往往会发现这段时间甚至比卒中发病时间更难确定。此外，卒中患者很少不伴随一些相对禁忌症，如使用双重抗血小板药物，严重的脑白质疏松症，轻微的头部创伤，或过去3个月内的卒中病史，这些可能会增加出血的风险。临床医生应该如何将这些因素与使用DOAC相关的风险结合起来？

从溶栓药物中获益的机会

卒中症状出现后，患者多久可以接受治疗？在第一个小时接受治疗，这时tPA获益明显，这时候使用tPA治疗的吸引力远大于延迟治疗比如发病3h后，这是因为tPA获益可能会被治疗的风险所抵消。如果是轻度卒中，值得冒险吗？tPA对NIHSS<5分者的疗效本身就存在疑问。服用DOAC患者的溶栓风险如何打破这个平衡？ 

另一方面，如果是更加严重的大动脉闭塞性卒中，溶栓治疗效果较差，取栓治疗是一种选择，这个时候为什么还要承担溶栓治疗的额外风险？关于tPA桥接治疗的数据是相互矛盾的，大量研究和meta分析显示出了一些益处，而另一些则没有。此外，这些研究把接受直接凝血酶或X因子抑制剂治疗的患者排除在试验以外。这些问题正在等待随机临床试验来解答，包括临床试验要选择合适的可比较人群（eg, those presenting to the clinicians having to make the tPA decision, not those presenting to the thrombectomy center after the decision had been made.我的理解是，比如直接到初级卒中中心就诊，而不是直接到高级卒中中心就诊的患者）。不管怎样，这场争论是复杂的，对于服用DOAC的患者来说，问题仍然没有解决。 此外，对于使用替萘普酶的中心（与使用tPA的中心相比），在溶栓-取栓前逆转DOAC的理由也是不充分的，但与tPA相比替萘普酶在实现早期再通方面优势值得商榷，并且数据是有限的。即使替奈普酶的早期再通率高于tPA，这并不意味着tPA在这种情况下根本不起作用。

逆转药物的血栓风险

为什么患者服用DOAC？他们是否是高凝状态或高血栓状态，这种情况下逆转DOAC会不会引起血栓形成？逆转药物是否有血栓形成的固有风险，或者患者是否有潜在的凝血障碍？目前缺乏逆转抗凝风险的数据。

从逆转药物中获益的机会

逆转药物的有效性和持久性如何？Idarucizumab可以不可逆地与达比加群结合，但对于最常用的DOAC（如因子Xa抑制剂）药物，andexanet alfa花费更高且可靠性和逆转的持久性更差。这并不是说逆转DOACs使用溶栓药物是不应该的。但是，只有在院前或急诊室进行即时检验，才能确保患者需要逆转剂，并确保已经成功地逆转了DOAC的作用。 

在讨论即时检测时，我们应该提到血栓弹力图（thrombelastography）来检测DOAC活性。为什么抗Xa活性测定没有更多可用的方法？非常需要进一步验证，并把开发更多的检测方法作为优先选项，而不是盲目的推荐给予逆转剂并希望得到最好的结果。 

最后，如果合并心房颤动或存在DOAC的其他适应症，患者服用DOAC时发生了新的缺血性卒中，这不一定意味着DOAC治疗失败或患者依从性不好。对于临床医生来说，寻找复发性卒中的第二种机制应该是当务之急，如颈动脉狭窄或颅内动脉粥样硬化，因为这需要不同的二级卒中预防策略。 

总之，对于正在服用 DOAC 的急性缺血性卒中，制订决策将是急性卒中管理中最复杂和最微妙的决定之一。存在很多不确定性，比如最后一次服用DOAC与发病之间的时间，DOAC活性与出血的风险，血栓的风险以及在溶栓前使用逆转药物的益处概率之间。即时检测将大大帮助临床医生解决这些问题，开发这样的检测方法应该是一个优先事项。与此同时，卒中专家需要仔细采取个体化和优化的管理措施。 

文献出处： JAMA Neurol. 2021 May 1;78(5):517-518. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.0290. Complexities of Reperfusion Therapy in Patients With Ischemic Stroke Pretreated With Direct Oral Anticoagulants: To Treat or Not, and How?