新药巡礼：Lenzilumab--因新冠疫情峰回路转的抗体

欢迎关注凯莱英

随着2020年初新冠疫情的全球蔓延，针对COVID-19的研发工作便迅速启动。面对困难重重的临床治疗局面，各大药企在开发预防性疫苗的同时，也在积极研发治疗性药物。一些已上市或正处于研发阶段的药物纷纷开启了新冠适应症的开发工作。本文将主要介绍Lenzilumab，一款因新冠疫情而“峰回路转“的抗体新药。

No.1

Lenzilumab

Lenzilumab是由Humanigen开发的抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）人源化IgG1 Kappa轻链抗体。静脉给药后，lenzilumab结合并中和GM-CSF，阻止GM-CSF与其受体结合，从而阻止GM-CSF介导的信号传导到髓系祖细胞。从而降低炎症因子过度产生，避免因细胞因子风暴造成的机体损伤。

Lenzilumab早在2009年就已进入临床试验阶段，彼时该药的适应症为哮喘和类风湿性关节炎。2014年，Lenzilumab在哮喘适应症的II期临床中取得为达到主要终点，Humanigen决定终止相关适应症的后续开发。随后，Lenzilumab迅速转变研发方向：

• 2015年，开展了针对慢性粒单核细胞白血病（CMML）的I期临床；

• 2019年，启动了和Kite Pharma的CD19 CAR-T产品Yescarta联合治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的I/II期临床；

• 2019年底，计划开展针对急性移植物抗宿主病（GvHD）的II期临床。

此举也取得了初步效果，根据公司公布的CAR-T联用Ib期试验数据显示，在推荐剂量下，lenzilumab联合CAR-T显示出100%的客观有效率（ORR），且没有严重的细胞因子释放综合征或严重的神经毒性出现。同时，lenzilumab有效降低了IL-6、CRP、ferritin、MCP-1、IL-8等炎症因子，有效提升了CD19 CAR-T疗法在DLBCL中的疗效和安全性。

No.2

GM-CSF与COVID-19

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是重要的造血生长因子和免疫调节剂，由包括T细胞、巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞在内的多种类型的细胞产生。可以通过旁分泌的方式招募循环中的中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞，以增强它们在宿主防御中的功能。虽然GM-CSF最初被分类为造血生长因子，但随着研究的不断深入，发现与其近亲M-CSF和G-CSF不同，大多数髓样细胞不需要GM-CSF即可进行稳态骨髓生成。与之相对的，GM-CSF被发现在炎症和癌症免疫过程中发挥了重要作用。

2020年初新冠疫情的广泛流行以及COVID-19易于引发机体细胞因子风暴（cytokine stormsyndromes, CSS）的特点，促使研究人员将目光聚焦于GM-CSF在COVID-19治疗中的潜力。2020年，一项临床观察研究（NCT03505281）通过对比36名免疫功能正常的非COVID-19患者和27名COVID-19重症患者的细胞因子的血浆浓度发现，COVID-19重症患者的GM-CSF和CXCL10的血浆浓度较高，且与更长的机械通气时间相关，提示GM-CSF可能是COVID-19治疗的有效靶点。

COVID-19感染后的疾病进展通常被分为三个阶段，在第三阶段患者会出现强烈的免疫反应，机体内相关炎症因子浓度提高，出现细胞因子风暴综合征。皮质类固醇、IL-1/IL-2抑制剂、GM-CSF抑制剂（如Lenzilumab）等都将有效抑制相关症状，降低患者死亡率。

No.3

Lenzilumab与COVID-19

基于相关研究结果，Humanigen于2020年启动了Lenzilumab针对COVID-19的临床试验。

Lenzilumab治疗重症和危重COVID-19肺炎住院患者的III期随机安慰剂对照试验（NCT04351152）于2020年5月启动。2020年6月，首批试验数据披露，共有12名患者接受了Lenzilumab治疗，其中11名患者（92%）表现出临床改善，平均出院时间为5天。受试者的氧合情况得到改善，SpO2/FiO2<315的患者比例为8%，而基线时为67%（p=0.00015）。

2021年3月，Humanigen公布了III期临床试验的阳性顶线结果。试验共纳入479名受试者，其中236名接受Lenzilumab治疗，243名接受安慰剂治疗。

试验结果显示，Lenzilumab使无机械通气情况下的生存率（mITT人群）提高了54%（HR:1.54；95%CI：1.02-2.31，p=0.041），ITT人群为90%（HR:1.90；1.02-3.52，nominal p=0.043）。

此外，相对于安慰剂，接受皮质类固醇和Remdesivir治疗的受试者同时接受Lenzilumab，可使无机械通气情况下的生存率有效提升（HR:1.92；95%CI：1.20-3.07，nominal p =0.0067）。根据公司计划，将在近期向FDA申请Lenzilumab应用于COVID-19住院患者的紧急使用授权（EUA）。届时，Lenzilumab将填补针对COVID-19住院患者有效治疗药物的市场空白。

备注：Vir Biotechnology与GSK联合开发的Sotrovimab中和抗体已于近期获批EUA

目前，全球新冠疫情防控局面仍然不容乐观，相关新药的研发工作也都在积极开展。类似于Lenzilumab这类“新药新用”的开发思路可能会成为各企业突破研发困局的有效手段。

版权说明：本文来自凯莱英，感谢关注、转发。欢迎媒体/机构转载，转载请注明来自“凯莱英药闻”。

打赏