​不止mRNA,六种肿瘤疫苗及其优缺点

2021
06/17

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BiG生物创新社
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肿瘤疫苗近年引起了广泛关注,除了备受关注的mRNA疫苗,还有经典的DC细胞疫苗,以及DNA疫苗、长肽疫苗、病毒载体疫苗、细菌载体疫苗等多种形式。




DNA疫苗



DNA疫苗,使用质粒DNA编码抗原序列。


通过肌肉注射或者皮下注射质粒DNA,结合电穿孔转导注射部位细胞,转录翻译出抗原,进而被抗原递呈细胞(APC)摄取,通过MHCI类分子和MHCII类分子递呈给CD8+T细胞和CD4+T细胞,进而激活T细胞,使其增殖,分化,成为效应T细胞,最终产生抗肿瘤免疫。



DNA疫苗工作原理(文献1)




mRNA疫苗



治疗用mRNA的基本结构(文献2)


mRNA疫苗直接通过细胞质膜(如电穿孔)等方式进入细胞。mRNA不进入细胞核,也不整合基因组(这一点与DNA疫苗不同)。


翻译发生在细胞质中,从合成mRNA翻译的蛋白质与内源性mRNA翻译的蛋白质没有区别。该蛋白经过翻译后修饰,并通过靶向序列或跨膜结构域进入到亚细胞隔间(分泌途径、细胞膜、细胞核、线粒体或过氧化物酶体)。最终,该蛋白被APC摄取并降解,在主要的组织相容性(MHC)复合物上递呈给T细胞,激活抗肿瘤免疫。



长肽疫苗



最初,基于肽的癌症疫苗通常是由精确的MHC-I结合的短肽组成的。虽然这些疫苗产生了强大的T细胞反应,但当它们使用矿物油佐剂、Montanide ISA-51 VG 和TLR9配体, CpG 7909时,T细胞的反应不佳。


短肽与所有表达MHC-I分子(所有有核细胞)的细胞上的MHC-I分子结合,而只有DCs表达适当的T细胞反应所需的共刺激分子。在小鼠模型,短肽抗原可以在没有适当的协同刺激情况下出现全身的抗原递呈,引起CD4+T细胞的聚集,但是因为没有共刺激分子,很多细胞进而发生死亡。


相比之下,长肽疫苗接种只导致在疫苗引流的淋巴结中出现DCs聚焦和抗原递呈,并活化CD4+T细胞,进而辅助CD8+T细胞效应细胞活化,及记忆性T细胞的形成。故现在肿瘤疫苗多用长肽。




病毒载体疫苗



病毒载体和细菌载体(文献3)


病毒具有天然的免疫原性,其遗传物质可以被工程改造成含编码肿瘤抗原的序列。几种重组病毒(如腺病毒)可以作为载体感染免疫细胞,如抗原呈递细胞(APCs),尤其是树突状细胞(DCs)。


因此,在免疫系统中大量呈递肿瘤抗原,进而DCs等APC激活T细胞,产生抗肿瘤免疫。而且如果用溶瘤病毒作为载体,病毒本身也可以裂解肿瘤,释放肿瘤抗原,进一步增加疫苗效果,并且可以产生长期的免疫记忆。



细菌载体疫苗



早在100年前 Busch和Fehleisen等首先报道了癌症和细菌之间的联系,其中化脓性链球菌感染导致肿瘤消退。之后William Bradley Coley,也被称之为免疫治疗之父。他发现了47例急性细菌感染后肿瘤消退的案例。1891年他开始尝试使用活的或者灭活的酿脓链球菌混合物,刺激癌症病人免疫系统,治疗骨肿瘤,这应该是第一个肿瘤免疫治疗案例,迄今已有130年。


使用细菌作为载体,传递治疗上重要的转基因,有很多优势。


比如芽胞杆菌在普遍的厌氧/低氧条件下具有高度活性和活性(肿瘤微环境多为低氧环境)。一些辅助营养菌株,例如,沙门氏菌被吸引至肿瘤微环境,吸收代谢营养物质。由于这些优点,而且由于它们在肿瘤细胞中的高代谢活性状态,它们被认为是提供抗癌肿瘤药物/基因疫苗的潜在候选者,因为它们可以在偏远地区进入肿瘤,并且对化疗药物不敏感。



DC疫苗



树突状细胞(dendritic cell,DC)作为专业的APC,提供给T细胞活化的第一,第二,第三信号。携带肿瘤抗原的DC疫苗,是肿瘤疫苗的重要分支。


荷载肿瘤抗原的DCs细胞可以直接激活T细胞,引起细胞活化,产生抗肿瘤免疫。为了提高DC疫苗疗效,近几年开始使用一些新的策略,比如用天然的DCs细胞(甚至分选特定的DC细胞亚群)替代传统单核细胞诱导DC细胞;肿瘤相关抗原肽用更特异性的肿瘤新生抗原肽替换;再联合诱导免疫原性细胞死亡的疗法。


DC疫苗的发展(文献4)






— THE END —


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关键词:
mRNA,疫苗,肿瘤,抗原,载体,癌症,病毒,分子

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