疼痛与基因的研究进展

2021
06/17

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古麻今醉
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基因多态性也称遗传多态性,广泛分布于生物群体中,导致生物群体间存在差异性与多样性 。


汪文文1 孙玉娥2 马正良2

1南京医科大学鼓楼临床医学院 210008;2南京医科大学鼓楼临床医学院麻醉科 210008

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(05):549-552.

DOI:10.3760/cma.j.cn321761-20201109‑00293

 基金项目 

国家自然科学基金(81870871

REVIEW ARTICLES

【综述】

基因多态性也称遗传多态性,广泛分布于生物群体中,导致生物群体间存在差异性与多样性 。近年研究发现,基因多态性是影响疼痛敏感性的基础,也是造成镇痛药物标准剂量下个体药效和不良反应差异的根本原因 。基因多态性造成阿片类药物在疼痛控制与术后并发症上呈现个体差异性 ,这是由于基因序列复制、转录、翻译等过程的复杂性直接导致了基因变异的多样性和不可预知性。基因多态性主要有3种类型:DNA片段长度多态性、DNA重复序列多态性以及单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP) 。目前较多研究证明,SNP是导致人类疾病具有遗传性、不同个体疾病易感性以及药物代谢个体差异性等情况的重要原因。SNP主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性,它是人类可遗传变异中最常见的一种,占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在,平均每500~1 000个碱基对中就有1个,其总数可达300万个,甚至更多。由于急慢性疼痛发生机制不同,本文结合离子通道、神经递质基因、作用受体基因以及药物代谢酶基因等方面,侧重慢性疼痛进行综述,旨在探讨基因及其多态性在疼痛发生、发展中的作用,为疼痛的治疗与管理提供新思路、新方法。


 

1 离子通道

     

1.1 钠离子通道

电压门控钠通道对感觉神经刺激的转导、动作电位的发生以及感觉神经元终末的神经递质释放至关重要。电压门控钠通道表达的变化以及翻译后的修饰有助于慢性疼痛状态下感觉神经元的敏化 。Emery等 在研究中发现Nav1.7(由SCN9A编码)在疼痛调控中的重要性体现在与其突变相关的临床表型的异质性上:① 功能增益突变引起疼痛,如遗传性红斑痛通常是由增强的Nav1.7通道激活引起的;② 而改变稳态且快速失活的突变导致发作性极端疼痛障碍。因此,SCN9A非功能性突变是导致先天性疼痛不敏感的原因之一。Huang等 在进一步研究中发现:① Nav1.4与各种神经肌肉疾病有关,如正常周期性麻痹、先天性肌无力综合征16型等;② 5个Nav1.8突变与小纤维神经病变(一种临床上以自主神经功能障碍和远端肢体灼痛为特征的疾病)有关;③ 到目前为止,大约已有60个Nav1.7突变被发现可引起人类疼痛综合征,包括遗传性红斑痛、发作性极端疼痛障碍、小纤维神经病、Draview综合征和热性发作等。


1.2 钾离子通道

既往生理研究表明,TRESK通道(TWIK‑related spinal cord K+ channel)是背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)神经元的主要钾通道之一,在正常和疾病环境下都参与了DRG神经元的兴奋性。TRESK双孔钾离子通道是偏头痛发病途径中一个新颖的组成部分,其在DRG神经元中的高特异性表达模式以及被推测在炎症条件下减少神经元兴奋性方面的作用使其成为治疗偏头痛的良好靶点 。Laumet等 发现,神经损伤导致DRG钾离子通道表达的长期下降,增加了组蛋白甲基转移酶G9a(又称常染色质组蛋白赖氨酸N‑甲基转移酶2)、组蛋白脱乙酰酶以及zeste基因增强子同源物2的活性,但只有G9a抑制才能持续恢复钾离子通道的表达。RNA序列分析表明,G9a抑制不仅激活了40个与钾离子通道相关的沉默基因,同时使638个基因在神经损伤后下降或上调,由此可见,G9a在神经损伤后钾离子通道转录抑制和急慢性疼痛过渡中起主导作用,选择性敲除DRG神经元G9a基因可阻断神经损伤后钾离子通道的沉默和慢性疼痛的发展 。


1.3 钙离子通道

高压激活钙离子通道是由离子传导主亚基Cavα1和至少两个辅助亚基形成的寡聚复合物。Gómez等 研究了转录因子Sp1在机械性同种异体痛神经结扎模型中的作用,研究结果表明,结扎L5/L6脊神经可引起大鼠DRG中Sp1和Cavα2δ‑1的表达增加从而引起大鼠痛觉的发生,而鞘内注射Sp1抑制剂米他霉素A可降低Sp1和Cavα2δ‑1亚基的功能表达,并通过高压激活钙离子通道减少钙离子电流和感觉神经元的机械性痛觉,阻止大鼠的痛觉发生。


 

2 神经递质基因

     

2.1 5‑羟色胺(5‑hydroxy tryptamine, 5‑HT)神经递质

Lindstedt等 证明了热痛敏感性与5‑羟色胺转运体基因连锁多态性区域(serotonin‑transporter‑linked polymorphic region, 5‑HTTLPR)之间有很强的相关性:① 5‑羟色胺转运蛋白(5‑serotonin transporter, 5‑HTT)的低表达与相对痛觉减退有关;② 低水平的5‑HTT表达是慢性疼痛的危险因素;③ 抑郁也与5‑HTT的低表达有关,且抑郁症患者对热痛的敏感性降低。Kunz等 通过使用热痛刺激评估疼痛阈值、观察与疼痛相关的面部反应以及运用疼痛严重程度评分等综合评估,根据60例女性和67例男性受试者的5‑HTTLPR基因型(双等位基因评估)将他们分为S等位基因携带者和无携带者。研究结果表明,S等位基因携带者的疼痛阈值较低,疼痛严重程度评分较高;在S等位基因携带者中,主观疼痛体验和疼痛灾难性倾向增强,这提示S等位基因可能是疼痛发生和维持的危险因素,而这一危险因素是通过主观疼痛体验的感官过程和痛苦灾难化的增强效应这两个独立的途径起作用 。


2.2 儿茶酚胺类神经递质

儿茶酚胺‑O‑甲基转移酶(catecholamine‑o‑methyltransferase, COMT)是一种在人体内广泛表达的酶,调节儿茶酚胺的生物利用度在维持和影响疼痛的交感神经张力、情绪以及炎症等生理功能方面发挥关键作用。Meloto等 通过对COMT多态性与疼痛表型之间的关联研究,在一个新剪接变体(a)‑COMT的非翻译区确定了一个功能性标记rs165774。研究发现:① 携带rs165774小A等位基因的个体对肌肉骨骼疼痛的风险有更强的抵抗力,对疼痛刺激的敏感度较低;② 为(a)‑COMT亚型在伤害性信号转导中的重要作用提供了证据,并表明(a)‑COMT亚型的遗传变异可能导致疼痛表型的个体差异 。


 

3 阿片受体基因

     

μ受体是吗啡、芬太尼等镇痛药作用的主要受体蛋白位点。编码μ受体的基因OPRM1具有高度多态性,已鉴定出100多个变异体,其中研究最多的等位基因之一是118 A>G多态性。Mura等 从118 A>G动物模型中发现,变异受体具有双重效应:对内源性阿片类药物的反应方面具有明显的功能增益,但对外源性阿片类药物则丧失功能。临床经验表明,携带该变异等位基因的患者对达到镇痛效果表现出较低的疼痛阈值和较高的药物消耗量,且在副作用方面不受阿片类药物消耗量增加的影响 。


由于μ阿片受体激动剂的使用会产生大量的副作用,因此,选择δ阿片受体和κ阿片受体(kappa opioid receptor, KOR)激动剂为开发和改良阿片类镇痛药提供了新途径。OPRD 1基因编码δ阿片受体具有调节通路等多种功能,该基因包含2 000多个已证实的基因变异体。Nielsen等 发现在男性中,OPRD1 rs2234918T携带者和非OPRD1 rs533123G携带者对直肠热刺激的吗啡镇痛作用增强。Custodio‑Patsey等 在研究内源性KOR抑制术后隐匿性疼痛的性别差异因素时发现:与雄性小鼠相比,鞘内注射低剂量KOR抑制剂LY2456302,雌性小鼠背角产生明显的痛觉过敏。因此,Custodio‑Patsey等 认为内源性KOR介导的对组织损伤潜在疼痛敏化的抑制作用在女性中更为明显。


 

4 药物代谢酶基因

     

4.1 细胞色素P4502D6酶(cytochrome P4502D6, CYP2D6)

CYP2D6是一种高度多态的酶,可待因、曲马多和羟考酮均被CYP2D6代谢。Dagostino等 对224例使用可待因或羟考酮治疗的慢性下腰痛患者进行回顾性评估,结果提示:① CYP2D6*6和*9,因酶活性降低(*9)或缺失(*6)而导致治疗失败;② CYP2D6*1/*11、*4/*6和*41/*2N二倍体与慢性阿片治疗有显著相关性。Seripa等 在以曲马多和酮洛芬为基础的多模式术后疼痛治疗中发现,与正常的CYP2D6‑EM表型相比,具有CYP2D6‑IM表型的患者在早期具有不同的镇静作用,并且在代谢较缓慢者中镇静作用增强,而在快速代谢者中镇静作用有降低的迹象。


4.2 细胞色素P4503A4酶(cytochrome P4503A4, CYP3A4)

CYP3A4基因多态性决定患者疼痛的敏感性和药物代谢酶活性 ,其机制是因为CYP3A4基因多态性影响了DNA 片段的复制、转录和翻译等过程,改变了药物代谢酶的空间结构,从而改变了酶与底物的结合能力,影响酶的活性,同时也影响药物在机体内的代谢过程和血药浓度的维持,最终出现镇痛效果和术后并发症的个体差异 。Yuan等 对全身麻醉下择期下腹部手术的176例患者用直接测序法对CYP3A4*1G进行基因分型,并探讨CYP3A4*1G基因多态性对下腹部手术患者芬太尼代谢的影响。研究结果提示,携带CYP3A4*1G等位基因患者血浆芬太尼浓度明显高于正常人,且与CYP3A4*1/*1野生型或CYP3A4*1/*1G杂合子型患者相比,CYP3A4*1G/*1G纯合子型的患者需要更少的芬太尼与曲马多来控制疼痛。


 

5 小结与展望

     

疼痛是遗传因素与环境因素相互作用的结果,具有显著的遗传异质性和复杂性。大多数个体疼痛差异化的原因是多方面的,如离子通道、神经递质系统基因、作用受体基因、药物代谢酶基因等不同层面基因的多态性均能影响疼痛感受和个体化表现。


不受控制的疼痛不仅会对身体造成有害的影响,且持续疼痛会破坏患者的自主性、尊严和决策能力 ,更易使临床麻醉医师为其选择安全、合适剂量的麻醉药物存在诸多困难和潜在风险 。有效的镇痛不但有助于减轻或防止患者机体一系列应激反应,提高麻醉质量和手术患者的安全性,更有利于患者术后恢复以及提高生活质量。此外,诸如社会因素、心理因素、疼痛行为学标准以及实验分析方法合理性等都可能影响研究结果的准确性。


随着人们生活水平的提高,探求新型疼痛治疗方法,推广疼痛调控策略势在必行。而随着更多的实验验证以及研究方法的不断完善,科学地阐明疼痛产生的机制、制定个体化用药方案以及最优控制疼痛方案值得期待。

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关键词:
神经递质,多态性,神经元,基因,研究,疼痛,患者

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