氨甲环酸在神经外科手术中的应用进展

首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科 100070

国家重点研发项目（2018YFC2001901）；

首都卫生发展科研专项项目（2018‑2‑2044）；

北京市属医院科研培育计划项目（PX2018023）；

首都临床诊疗技术研究及示范应用（Z191100006619068）

【综述】

神经外科手术常因头皮、颅骨、神经系统以及脊柱血供丰富，手术时间较长而伴有大出血的风险。尽管临床通过改变手术方式、扩容性血液稀释、自体血液回输等方式减少围手术期出血及异体输血，但仍有部分病例因失血较多而不能避免异体输血。大量失血常导致低血压、终末器官损伤以及凝血功能障碍等并发症，且异体输血也有引发输血免疫抑制反应、术后感染等风险。近年来，多项研究表明抗纤溶药氨甲环酸（tranexamic acid, TXA）可减少围手术期出血，降低因出血导致的病死率。本文就TXA在神经外科手术中的应用进展进行综述。

TXA是人工合成的赖氨酸类似物，可与纤溶酶原的赖氨酸位点竞争性结合，阻止其与纤溶酶结合，抑制纤溶酶活化及与纤维蛋白结合，阻止血栓溶解，从而发挥抗纤溶作用。TXA还可减少纤溶酶介导的血管活性肽（如缓激肽和组胺）的释放。研究表明，在创伤和产后出血等高纤溶为病理学基础的情况下，TXA可减少纤溶引起的D‑二聚体的早期增加 。

TXA常见的给药方式包括静脉注射、口服及局部使用。蛋白结合率为3%，静脉注射后快速分布于滑膜及其他组织，包括脐带血、脑脊液（10%血浆浓度）及母乳（1%血浆浓度）。TXA以原型通过肾小球滤过而被清除，在给药后2~3 h经尿液排出。其抗纤溶作用可持续7~8 h。静脉单次注射后24 h，消除率达90% 。TXA口服后约3 h血浆浓度达峰值，半衰期为1~2 h，生物利用度约40% 。

TXA已经广泛应用于心脏、骨科及妇产科手术等以减少围手术期出血，其相关的重点研究如下（表1）。最早的CRASH‑2（corticosteroid randomisation after significant head injury‑2）试验引发了各界对TXA的关注 ，该试验纳入了20 211例创伤后8 h内的患者，发现应用TXA能够显著降低患者的全因死亡率以及出血相关病死率，建议将TXA应用于所有创伤患者中。随后作者对CRASH‑2的研究结果进行了再次分析，提示创伤后3 h内使用TXA可以降低出血性死亡的风险，但是3 h以后似乎增加了风险 。2018年Gayet‑Ageron等 的Meta分析也提示，急性出血后立即给予TXA使生存率提高了70%以上，此后每延迟15 min直到创伤后3 h，生存获益都会减少10%，再之后没有任何益处。WOMAN（World Maternal Antifibrinolytic）试验研究TXA在产后出血中的应用 ，使用TXA 1 g （100 g/L）以1 ml/min速度静脉滴注，若30 min内出血未缓解或者给药24 h内再次大出血则可给予第二剂TXA，剂量同前，研究表明，TXA组妇女因出血死亡的人数显著减少，尤其是3 h内接受治疗的患者。

但围手术期应用TXA的剂量仍存在争议。对于大多数成年人来说，1 g的总剂量似乎就足够，没有明确证据支持使用更大剂量 。然而，心脏手术使用剂量较大，一些研究总剂量可能超过5 g 。由于缺乏经验，许多研究仍然借鉴CRASH‑2的使用方案。随着TXA的广泛应用，一些脊柱手术研究探索不同剂量TXA应用效果的差异，结果表明较高的剂量可以减少出血量、降低输血率，且安全性差异没有统计学意义 。Meta分析显示，随着TXA剂量从10 mg/kg增加到20 mg/kg，失血量减少和输血率降低的趋势不明显 。在各外科领域中，术前单次静脉注射TXA（最常用剂量15 mg/kg）可以使输血率降低72%，而不会增加血栓栓塞发生的风险，因此可以考虑术前应用单一剂量的TXA，尤其是择期日间手术 。

为了减少静脉输注TXA的不良反应，有试验研究局部应用TXA，发现也能有效降低失血量 ，但Fatima等 的Meta分析表示在脊柱畸形手术中局部应用TXA并没有减少术中失血，而是显著减少了术后的失血量以及输血率；且亚组分析表示，低剂量TXA（250~500 mg）比高剂量（1~3 g）方案在减少术后失血方面更有效。而且越来越多的临床研究关注口服TXA，证实其与静脉输注具有相同的临床效果，且此法经济易行，期待应用于临床 。

3.1　成年人神经外科手术中的应用

3.1.1　颅脑肿瘤患者的应用

部分颅脑肿瘤位置深且血供丰富，手术切除困难，时间较长；并且颅脑肿瘤切除伴有严重的出血可能会影响肿瘤的完全切除。脑膜瘤和颅底肿瘤分别由于软脑膜寄生和侵入附近的鼻窦和血管导致出血量较多，且有研究认为软脑膜可能富含组织型纤溶酶原激活剂导致脑膜瘤局部高纤溶而加重术中出血。2015年Vel等 分析了低剂量TXA（负荷剂量10 mg/kg，维持剂量1 mg·kg−1·h−1）对开颅肿瘤切除术患者术中失血的影响，研究显示TXA组术中失血量少于对照组［（817±423） ml比（1 084±605） ml，P=0.012］，异体输血率虽有减少，但差异没有统计学意义（21%比30%，P=0.109）。Hooda等 观察了TXA对脑膜瘤开颅切除术术中失血的影响，研究将TXA负荷剂量增加了一倍，而维持剂量不变获得了同样的结论。Goobie等 在小儿颅缝早闭手术中使用更高剂量TXA（负荷剂量50 mg/kg，维持剂量5 mg·kg−1·h−1）同样发现术中输血量显著减少。2016年Mebel等 的复杂颅底手术的回顾性研究纳入529例复杂颅底手术患者，校正术前Hb、肿瘤直径和外科手术种类后，TXA是围手术期输血的独立保护性因素（OR 0.32，95%CI 0.15~0.65），且没有明显增加癫痫或血栓并发症的风险。但该研究时间跨度大，TXA剂量不明确且应用不随机，结果可能存在偏倚。

3.1.2　椎管内肿瘤患者的应用

椎管内肿瘤常涉及多个节段，脊椎松质骨的出血较多，可能导致大量出血。近期发表了一项关于TXA在60例椎管内（T1~S1节段）肿瘤切除术中应用的回顾性研究 ，TXA组术前30 min给予负荷剂量10 mg/kg，维持剂量1 mg·kg−1·h−1至术毕。该研究结果提示围手术期应用TXA可以减少术中出血［（253±54） ml比（362±62） ml，P<0.05］及术后引流量［（84±30） ml比（140±34） ml，P<0.05］，同时没有增加增加深静脉血栓及其他并发症的发生率。

3.1.3　颅脑损伤患者的应用

TXA除了减少围手术期出血外，还用于神经系统出血的预防及治疗；使用方案与CRASH‑2试验相同。脑出血患者病情进展较快，需要早期进行干预。并且随着血液的大量丢失，凝血因子减少会导致更严重的出血。CRASH‑3试验中 ，排除预后极差（GCS评分=3分或双侧瞳孔无反应）的病例后，治疗组的头部损伤相关病死率显著降低（P=0.05）；亚组分析提示，治疗组降低了轻中度（GCS评分9~15分且瞳孔有反应）颅脑损伤患者的头部损伤相关性死亡，但没有减轻重度（GCS评分3~8分）损伤患者的病死率；并且对轻中度损伤患者早期治疗（3 h内）更有效，对重度损伤者的治疗效果与时间关系不大。但是在排除颅脑损伤相关死亡后，尽管差异没有统计学意义，TXA组的其他病死率仍相对较高，所以TXA的安全性还需更多临床试验来证实（如PATCH试验等） 。近期，July和Pranata 及Chen和Chen 的Meta分析也表明，TXA与创伤性颅脑损伤的病死率降低和出血量的增长有关。值得注意的是，July和Pranata 在偏倚风险较低的随机对照试验的亚组分析中发现，TXA组的血管闭塞事件发生率略低，这可能由于TXA的作用在创伤性脑损伤患者中与抗纤维蛋白溶解无关，而是由于其固有的抗炎作用、对内皮损伤的保护以及改善血小板的功能所致。但Chen和Chen 的分析显示，两组血栓栓塞风险相似，所以仍需大型双盲随机对照试验来评估TXA对血管闭塞事件结局的潜在益处。

总之，目前的证据表明，TXA能够在不增加血栓风险的情况下减少成年人神经外科手术的围手术期出血风险，但不能减少异体输血率。成年人常见的使用方案是静脉应用TXA负荷剂量10~20 mg/kg，维持剂量1 mg·kg−1·h−1。TXA不能降低输血率可能与剂量较低有关，应进一步探究最佳应用方案以平衡降低输血率的需求以及可能增加的血栓风险。

3.2　TXA在小儿神经外科手术中的应用

近年越来越多的研究开始关注TXA在小儿神经外科手术中的应用。2011年一项个案研究报道2岁儿童在侧脑室脉络丛癌切除术中大出血，进行常规抢救措施后仍不能控制，最后注射TXA 10 mg/kg，约8 min后外科医师评估止血效果好 。侧脑室脉络丛癌是起源于脑室内的脉络丛上皮细胞恶性肿瘤，约80%发生于小儿，为高血管性肿瘤，出血问题是手术是否成功的关键因素。2014年又有学者报道两例侧脑室脉络丛癌切除术患儿应用TXA（负荷剂量50 mg/kg，维持剂量5 mg·kg−1·h−1）使失血量低于循环血量的20%，而没有使用TXA的一例失血量达循环血量的122% 。一项回顾性研究提示，TXA（剂量未说明）能够有效降低癫痫病灶切除术患儿术中失血量，减少输血量，且3岁以下患儿更显著 。

颅缝早闭患儿由于颅骨丰富的毛细血管网，围手术期出血的风险较大。有研究结果显示，相对低剂量（负荷剂量10 mg/kg，维持剂量3 mg·kg−1·h−1输注8 h）TXA治疗可减少颅缝早闭患儿术后和总体失血量及输血量 。Ongun等 的研究观察到，颅缝早闭患儿的术中输血量与术后输血量之间存在线性相关性（术中输血量越大，术后输血必要性越高，P=0.015），而幼儿的新陈代谢需求比其他年龄段的孩子高，不仅术后失血，而且切口部位组织液的流失也会改变血流动力学和代谢需求，因此术后时期也至关重要，所以应研究TXA的术后应用，以平衡药物的利弊来最大程度地降低潜在风险。

研究表明应用TXA有视物模糊、头痛、头晕、呕吐、疲乏等中枢神经系统不良反应，且与输注速度有关，输注速度越快发生率越高。可能由于快速输注，血药浓度迅速增高，凝血机制占优势，血液黏稠度增加，血流阻力增大，血流不畅致脑供血不足，从而出现头晕头痛等症状 。TXA是通过减慢血凝块的降解速度实现止血作用，而不是改变凝血功能，应用TXA患者术前术后凝血指标没有明显改变 。同时有研究报道，TXA不增加血栓栓塞事件的发生率，CRASH‑2试验发现TXA可以降低急性心肌梗死发生率。但一些病例报道提示，在血栓风险相对较低的患者中，TXA给药与急性心肌梗死风险增加可能有关 。因此TXA应慎用于各种原因导致高凝状态的患者，如HIV感染者、避孕药使用者等。应用TXA后的癫痫发作是一种较罕见的并发症，常见于心脏手术术后早期。相关的可能机制是：TXA是A型γ‑氨基丁酸受体的竞争性拮抗剂，也是甘氨酸的结构类似物，A型γ‑氨基丁酸受体及甘氨酸受体是中枢神经系统主要的抑制性介质，这些介质门控的阴离子通道是TXA的靶点，使中枢神经系统“去抑制”而兴奋性增高 。TXA使用与癫痫发作风险之间存在剂量依赖关系 ，TXA>100 mg/kg是术后癫痫的独立危险因素 。在神经外科手术中未见相关文献报道，期待进一步研究。

神经外科手术常因失血过多导致不可避免的输血，而输血又可能增加相关风险（免疫排斥反应、术后感染等），因此减少围手术期出血是我们常见的挑战。TXA已广泛应用于心脏、骨科及产科手术等以减少围手术期出血和输血需求，现有的小样本量临床研究证据也表明神经外科手术中使用TXA可以减少围手术期出血。

未来仍需开展大样本量、高质量的随机对照研究进一步探讨TXA在神经外科手术，尤其是在癫痫、血栓风险高的神经外科手术患者中应用的有效性及安全性。