北大李程团队等揭示肺癌临床样本的基因组、三维基因组和转录组之间的关系

2021
06/15

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生物世界
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染色质在细胞核中折叠成高度复杂的三维结构,并且在细胞分化增殖等过程中被动态调控。染色质构象捕获技术如Hi-C等可以捕捉基因组范围的高分辨率染色质相互作用,帮助我们更好地理解三维基因组和细胞功能之间的关系。


肺癌是目前发病率和死亡人数最高的癌症之一,与肺癌相关的组学研究涵盖基因组、表观遗传学、转录组和蛋白组等,但与三维基因组相关的研究较少,特别是直接采用临床癌症样本的研究。


2021年6月8日,北京大学生命科学学院李程研究员碳云智能数字生命研究院王健副院长复旦大学附属中山医院临床医学研究院武多娇教授作为共同通讯作者,在 Genomics, Proteomics & Bioinformatics 期刊发表了题为:Integrative Analysis of Genome, 3D Genome, and Transcriptome Alterations of Clinical Lung Cancer Samples 的研究论文。



在这项研究中,研究者首先证明了用少量细胞 (1×10E4 ) 的Hi-C实验研究临床肺癌样本三维基因组的可行性(图1)。然后从两例肺癌病人中分别提取癌症和癌旁组织, 进行Hi-C和RNA-seq测序,获得三维基因组和转录组信息。通过多组学数据整合分析不同层面的基因组变化,发现了:


1)临床肺癌样本中的 拓扑结构域(TADs)和染色质环(loops)结构都发生了显著变化。

2)Hi-C技术不仅可以用于检测染色质三维结构,同时可用于推断癌症中的拷贝数变异(CNV)(图2)和点突变(SNV)

3)作者们通过Hi-C数据得到临床肺癌病人的三维基因组结构、CNV和突变信息,与RNA-seq数据进行整合分析,探究了基因组变异如何通过三维基因组影响转录调控。CNV、三维基因组和基因表达之间存在显著关联。

4)该研究强调了三维基因组学在临床癌症样本研究中的重要性,并且对未来癌症三维基因组学研究提供了数据整合分析的流程。


图1:在A549细胞系和5534T临床样本中,不同细胞量Hi-C实验的TAD检测比较


图2. 从Hi-C数据中鉴别CNVs。从临床病人和A549细胞系的Hi-C数据估计的CNVs,红色代表拷贝数增加,蓝色代表拷贝数减少,绿色代表正常的拷贝数。TCGA行是从TCGA数据库(The Cancer Genome Atlas Research Network, 2014)中得到的120个肺腺癌病人的平均拷贝数。


李亭亭(军事科学院)、李瑞风(清华大学)、董旋(华大基因)、石林(复旦大学中山医院)、林淼(复旦大学中山医院)和彭婷(北京大学)为该论文共同第一作者。复旦大学附属中山医院临床医学研究院武多娇教授、碳云智能数字生命研究院王健副院长、北京大学生命科学学院李程研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京大学“北极星”高性能计算平台的支持。



论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.gpb.2020.05.007



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关键词:
三维基因组,染色质,肺癌,转录,临床,论文,研究

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