咪达唑仑的临床应用进展系列专题之十：入室第一针：咪达唑仑围术期应用的最新进展

对于手术室，人们在网上最爱问的问题是手术室恐怖吗？手术室可怕吗？许多医务人员在进行相关科普时，也常在题目中用“揭秘”的笔法描述“看起来神秘又可怕的手术”。毫无疑问，信息不对称是导致焦虑甚至恐惧心理的关键。尽管目前的病房术前教育已包括心理辅导等内容，但这无法完全缓解患者的术前焦虑。

2021年1月，来自东南大学中大医院的研究者在Pain Res Manag发表一项前瞻性队列研究，纳入282例接受胃肠道手术的患者，以探讨急性术后疼痛的预测因素。其中，112例患者（39.7％）在术后首个24h内报告了具有临床意义的疼痛。口服吗啡毫克当量（MME）、术前焦虑和预计术后疼痛强度与急性术后疼痛强度呈正相关。该研究还发现，较高的术前焦虑水平、较高的预计术后疼痛强度与术后疼痛强度和严重程度独立相关。毫无疑问，中、重度术后疼痛的患者服用的镇痛药更多。仔细检视该研究的数据，有56例患者（19.9％）患有焦虑症。既往的研究也表明，手术前焦虑是妇科手术、腹股沟疝修补、膝关节置换和乳腺癌根治术患者急性术后疼痛的预测因素。因此，针对急性术后疼痛的干预，在术前便应开始着手进行。

中国医科大学航空总医院的研究者牵头组织一项多中心大样本研究，纳入北京、湖南、辽宁、山东、甘肃、河北等地12家医院近1000例患者，覆盖心胸外科、神经外科、妇产科、骨科、普外和介入医学等学科，于2021年5月19日在Journal of Psychosomatic Research杂志刊发中国围术期焦虑的多中心调查研究的结果。研究者在术前使用状态-特质焦虑量表（STAI）和雅典失眠量表（AIS）评估患者的焦虑和睡眠质量。在术后第1、2天使用视觉模拟量表对焦虑、疼痛、睡眠质量、恶心和呕吐进行量化评估。调查数据表明，择期手术患者术前高度焦虑的发生率可达25.9%，其独立危险因素包括女性、高侵袭性手术、焦虑型性格特征及失眠病史等。绝大多数患者主要担心是手术效果、麻醉安全及术后疼痛等，这提示医务人员术前教育在缓解患者焦虑情绪的必要性。此外，手术大小直接影响术前与术后焦虑程度：术前焦虑水平越高，术后疼痛越严重，睡眠质量也越差。因此，正确评价围术期焦虑，并进行科学合理的干预，将是未来推动舒适医疗、改善患者预后，提高围术期管理水平和患者满意度的重要内容。

咪达唑仑：为何术前应该使用？

在静脉麻醉诱导使用前，手术麻醉前用药是常规做法。原因在于，在吸入麻醉诱导的时代，阿片类药物、抗胆碱能药物、苯二氮䓬类药物可以使吸入麻醉的患者紧张焦虑感减少，诱导会更加平稳。可进入静脉麻醉时代后，患者进入麻醉状态的时间大幅缩短，这使得术前用药的作用难以被凸显，进而变得不被重视。但是，这并不意味着术前用药没有用武之地。术前用药可以减轻患者焦虑，抑制术中伤害性刺激尤其是神经内分泌系统的改变等多重因素的术后副作用。也就是说，静脉麻醉诱导只是缩短了患者术前焦虑的时间，但如不应用抗焦虑应用，术前焦虑的影响仍可能影响术中及术后。

近年来，麻醉科医师不断探讨新的缓解患者术前焦虑的方式，如对儿童患者给予观看游戏视频、佩戴VR眼镜、手术接送方式改进等。这些方式虽有一定效果，但仍离不开咪达唑仑的基础性和根本性的焦虑化解作用。且看两项最新的研究结果。

2021年2月，来自印度的一项临床研究探讨了术前焦虑成人患者的干预策略。该研究纳入90例年龄＜45岁且ASA分级1~2级接受择期腹腔镜手术的患者。患者随机分为单纯静注咪达唑仑组（0.05mg/kg）、诱导前抚握双手和语言安慰组，还有一组则联合应用了上述两种策略。结果表明，静注咪达唑仑联合诱导前抚握双手和语言安慰可提供更为有效的焦虑缓解作用。

即将到来的2021年7月《欧洲麻醉学杂志》，将刊发一项来自土耳其的研究。该研究探讨了术前口服0.5mg/kg咪达唑仑、被动观看游戏视频和主动玩耍手机某游戏app对术前焦虑的影响。该研究纳入138例5至8岁的儿童择期手术患者，结果表明主动玩耍游戏较被动观看游戏视频能更有效缓解术前焦虑，口服咪达唑仑的效果居中。

咪达唑仑的临床应用进展系列文章已探讨了术前应用及其价值，在此有必要进一步强调。不管是术前0.25~0.5mg/kg口服咪达唑仑，还是0.03~0.05mg/kg静注咪达唑仑，都能对儿童提供良好的缓解焦虑、减少苏醒期躁动而不延迟苏醒时间的效果。

咪达唑仑的术后拮抗：氟马西尼

咪达唑仑单次静注后2~3min内起效，分布半衰期为0.31h±0.24h，消除半衰期2.4h±0.8h。小儿消除半衰期较成人短，老年及肥胖者消除半衰期延长。咪达唑仑主要在肝代谢，所以肝功能障碍或钙通道阻滞剂等肝代谢酶性药物可延长咪达唑仑的中枢抑制作用。一般情况下，对肝肾功能正常、手术时间在2h左右的患者，麻醉科医师无需对咪达唑仑进行拮抗。患者在手术麻醉苏醒阶段，在排除各种原因导致的苏醒延迟或质量不佳后，如怀疑咪达唑仑相对过量，可尝试探索使用苯二氮䓬类拮抗药物氟马西尼。

国内外有较多探讨氟马西尼对全麻患者苏醒期的影响。例如，上海长海医院麻醉科的研究者探讨了麻醉苏醒期给予0.3mg氟马西尼对咪达唑仑或右美托咪定诱导的全麻老年胃肠肿瘤切除术患者的影响。结果表明，氟马西尼可以改善术前应用咪达唑仑（0.06mg/kg）后老年患者的苏醒质量，但对右美托咪定组患者的苏醒质量无影响。

近年来的研究提示，氟马西尼还能拮抗丙泊酚、异氟烷等药物，改善苏醒质量，表现为非特异性的麻醉催醒作用。换言之，氟马西尼作为苯二氮䓬类药物拮抗剂，通过发挥对GABA受体的作用而产生作用。而丙泊酚、异氟烷等药物也与GABA受体产生相互作用，因此表现为非特异性的催醒作用。

2021年，《麻醉安全与质控》专家论坛版块刊发邓硕曾教授的一篇文章，题为《氟马西尼为什么能拮抗多种全麻药》。该研究从氟马西尼拮抗部分麻醉药的机制是什么、受体和靶点在哪里等问题入手，进行了相关分析。

苯二氮䓬类受体的位点在GABAA受体，该受体有15个亚基来决定其亲和力和传导性，其中以α、β和γ最重要。苯二氮䓬类主要位于该受体的α和γ交叉处。氟马西尼在阻断苯二氮䓬类受体的同时，也对GABAA受体其他位点产生作用，从而减少GABA的释放，减弱抑制性突触后点位，提高BIS水平，发挥非特异性的催醒作用。值得关注的是，在拮抗以咪达唑仑为代表的苯二氮䓬类药物时，合理应用氟马西尼进行全麻催醒的前提包括呼吸中枢正常恢复、无肌松残余等。