驱动基因阴性非小细胞肺癌治疗：化疗联合PD-1还是PD-L1？|非小细胞肺癌|帕博利珠单抗|阿特珠单抗|化疗|基线|-健康界

2021CSCO 更新PPT | 局晚期及驱动基因阴性NSCLC治疗进展

导读

对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者而言，化疗一直都是标准治疗选择。而免疫检查点的加入为这部分患者提供了新的治疗手段。目前，针对PD-1及PD-L1的药物均有相关研究，且均可以较传统化疗给患者带来获益。而联合PD-1还是PD-L1，何者更优呢？目前尚无直接比较的数据。近期发表于Lung Cancer的一项研究通过间接比较提供了重要的依据。

研究背景

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约85%的患者为非小细胞肺癌。以铂类药物为基础的化疗是患者的标准一线治疗，而免疫检查点抑制剂的发现为这部分患者的一线治疗带来新的治疗策略。帕博利珠单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，KEYNOTE-021G队列以及KEYNOTE-189两项研究发现，在传统化疗的基础上，联合帕博利珠单抗可以改善患者预后，阿特珠单抗是一款针对PD-L1的免疫检查体抑制剂，IMpower-130及IMpower-150两项研究发现，在标准化疗的基础上联合阿特珠单抗同样可以改善患者预后，但目前并没有PD-1和PD-L1头对头比较的数据，如果进行直接比较，可能需要较大的样本含量以及较长的随访时间。在缺乏头对头比较的情况下，基于不同临床试验结果进行间接比较是可行的方法。匹配调整非直接比较模型(MAIC)是目前统计学上广泛认可的比较方法。本研究旨在评估晚期非鳞、非小细胞肺癌患者在化疗基础上联合帕博利珠单抗或阿特珠单抗的疗效。研究基于4项前瞻性随时对照试验进行，分别是：KEYNOTE-021G队列、KEYNOTE-189研究、IMpower-130研究以及IMpower-150研究。

研究结果

化疗联合帕博利珠单抗或阿特珠单抗

在匹配之前，两组基线特点基本均衡可比，但联合帕博利珠单抗组患者骨转移比例更高，两组分别为36.89%和27.94%。经过匹配后，两组之间基线特点均衡可比。匹配后，两组之间样本含量仅损失9%(图1)。

图1 匹配前及匹配后的基线特点

对于OS来说，联合帕博利珠单抗和联合阿特珠单抗的中位OS分别为23.0个月和18.2个月，HR=0.80，95%可信区间(CI)为0.67~0.95。独立评审委员会评估的中位PFS分别为9.3个月和7.3个月，HR=0.79，与匹配前的数据相似(HR=0.81)。两组的两年OS率分别为48.2%和40%，两年PFS率分别为26.3%和18.5%。研究者评估的ORR同样在联合帕博利珠单抗组更好，联合帕博利珠单抗组ORR为45.8%，与匹配后的数据相似(45.3%)，风险比为0.90，P=0.305(图2)。

图2 化疗联合帕博利珠单抗或阿特珠单抗的疗效数据

帕博利珠单抗联合化疗较阿特珠单抗联合化疗及贝伐单抗

在匹配之前，两组基线特点大致均衡可比，联合帕博利珠单抗组高加索人群比例更高，两组分别为92.75%和82.58%。匹配后两组基线特点均衡可比，匹配后样本损失量为17%(图3)。

图3 帕博利珠单抗+化疗VS. 阿特珠单抗+化疗+贝伐单抗的基线特点

独立评审委员会评估的两组中位PFS分别为9.2个月和8.5个月，HR=0.81，与匹配前的 HR值相似(0.79)，两年PFS率分别为24.3%和7.6%；两组的中位OS分别为22.4个月和19.3个月，HR=0.86，与匹配前的数据基本一致(HR=0.84)，两组两年OS率分别为47.2%和41.6%，联合帕博利珠单抗组的ORR为45.9%，匹配后为43.2%，HR=0.8，P=0.001(图4)。

图4 帕博利珠单抗+化疗VS. 阿特珠单抗+化疗+贝伐单抗的疗效比较

研究结论

帕博利珠单抗联合化疗相较阿特珠单抗联合化疗，展现了更好的PFS和OS，而帕博利珠单抗联合化疗相较阿特珠单抗联合化疗及抗血管生成治疗展示了更好的 PFS。

笔者思考

目前，针对PD-1及PD-L1的免疫检查点抑制剂与化疗的一线联合均有众多循证医学证据的支持。但有一点却始终未得到解答，即：对于驱动基因阴性的患者，一线化疗的基础上联合PD-1好呢还是联合PD-L1好呢？由于直接的头对头比较可能需要巨大的样本含量，因此，这种非直接的比较提供了非常重要的参考数据。在这项研究展示的数据中，基于作者得到的结论，毫无疑问，联合PD-1是更好的选择。当然，这项研究主要展示的是在腺癌中的数据，在鳞癌中是否也是这样呢？

目前，免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗鳞癌的患者有5项重要研究：KEYNOTE-407研究(帕博利珠单抗)、IMpower-131研究(阿特珠单抗)、CameL-sq研究(卡瑞利珠单抗)、ORIENT-12(信迪利单抗)和RATIONALE 307(替雷利珠单抗)，其中，除了阿特珠单抗外，其余几款药物均为针对PD-1的免疫检查点抑制剂。在下面的表格中，笔者整理了几项研究的关键疗效数据。