珠联璧合！免疫双子星冉冉升起，潜伏期长达40年的恶性肿瘤有了新希望

近日，中国国家药品监督管理局批准了国内首个“双免疫”联合治疗，用于不可手术切除的非上皮样恶性胸膜间皮瘤，作为成人患者的一线治疗方案。

“双免疫”联合治疗使用两种药，一个是O药（全名为欧狄沃^®，即纳武利尤单抗注射液），一个是Y药（全名为“逸沃^®”， 即伊匹木单抗注射液）。恶性胸膜间皮瘤也是免疫双子星在国内获批的首个适应症。

在去年11月16日提交上市申请之后，“双免疫”联合治疗当月就被纳入了优先审评程序，然后在短短6个多月的时间内就获批上市。能获得优先审评的资格，是因为“双免疫”联合治疗在临床试验中显示出明显的治疗优势，所针对的又是十余年来都没有新药且严重危及生命的罕见肿瘤，属于临床亟需药品。

O药联合Y药，成为了国内15年来首个为胸膜间皮瘤患者带来生存获益的新疗法，打破了多年无新药的僵局。

O药是一种PD-1抗体，之前已经在中国获批适应症，用于治疗肺癌、头颈鳞癌、胃癌等疾病。

Y药是CTLA-4抗体，这次是首次在中国获得批准，也是国内首个且目前唯一获批的CTLA-4抑制剂。

PD-1和CTLA-4都属于“免疫检查点”，相应的抗体，就是“免疫检查点抑制剂”。2018年，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得了诺贝尔生理学或医学奖，也正是相关的研究，催生了“免疫检查点抑制剂”的问世，从而改变了癌症治疗的格局。

图：詹姆斯·艾利森教授的座驾，车牌号“CTLA-4”。

詹姆斯·艾利森和本庶佑是肿瘤免疫治疗领域的“双子星”，本庶佑的研究跟PD-1／PD－L1有关， 而詹姆斯·艾利森的研究主要跟CTLA－4有关。抗CTLA－4的Y药，是世界上第一款获得批准的“免疫检查点抑制剂”，于2011年获得美国FDA批准，用于黑色素瘤的治疗。

10年之后， O药与Y药璧合，以“双子星”的方式，来到了中国。

间皮瘤是一种原发于间皮细胞的罕见肿瘤，中国每年确诊病例约为3,000例。根据肿瘤发生的部位，间皮瘤可以分为胸膜间皮瘤和腹膜间皮瘤，常见的是胸膜间皮瘤。

根据肿瘤组织的形态，间皮瘤又可以分为上皮样和非上皮样，后者包括肉瘤型和混合型。

间皮瘤也是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，恶性胸膜间皮瘤治疗选择十分有限，大部分患者在确诊时已为晚期，5年生存率不足10%。在不同的组织学类型中，非上皮样组织类型患者的预后更差。

为什么这种疾病可以潜伏40年呢？间皮瘤的发病与工作或生活中的石棉暴露高度相关。世界卫生组织认为石棉是“1类致癌物”，但并不是在工作中接触过石棉，马上就会发生癌症，而是会潜伏很长时间，在长达35～40年之后，石棉暴露者才会被诊断出恶性胸膜间皮瘤等疾病[1]。

因为潜伏时间较长，间皮瘤患者确诊时平均年龄为72岁，三分之二的患者超过了65岁。

除了暴露于石棉，间皮瘤的致癌因素还包括遗传因素以及吸烟、电离辐射等其他环境因素。

对于恶性的胸膜间皮瘤，如果已经不能通过手术根治，很长时间以来，患者的只能选择进行化疗。

很长是多长？2003年，III期临床试验显示出培美曲塞联合顺铂比单用顺铂有更好的治疗效果[2]。自此之后，就再也没有新的系统治疗新药。

关键是化疗的效果也并不理想！使用顺铂单药化疗，晚期恶性胸膜间皮瘤患者中位生存期为9.3个月；改用培美曲塞联合顺铂治疗，中位生存期也仅仅提高到12.1个月[2]。

那么，“双免疫” 联合治疗的效果如何呢？

支持“双免疫”联合治疗获批的数据，来自CheckMate-743临床研究。这是首个证明O药和Y药联合治疗比化疗更有效，能够显著提高恶性胸膜间皮瘤患者生存期的临床试验。

CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究[3]，治疗的是既往未经治疗的恶性胸膜间皮瘤患者，共605人。对照组使用的是标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂），每3周一次，持续6个周期；治疗组使用的是O药联合Y药。O药剂量为3mg/kg，每2周一次；Y药剂量为1mg/kg，每6周一次，联合治疗的目标治疗时间为24个月。

试验的主要终点为总生存期（OS），与化疗相比，“双免疫”联合治疗将患者的中位数OS从14.1个月提高到了18.1个月，死亡风险降低了26%，有显著性差异（HR 0.74, 96.6% CI 0.60-0.91, p= 0.0020)。如果比较2年生存率，化疗组为27%，“双免疫”联合治疗将2年生存率提高到了41%。

这是对所有恶性胸膜间皮瘤的治疗效果，对于预后较差的非上皮样患者，双免疫联合治疗的效果尤其明显，化疗组中位数OS只有8.8个月，双免疫联合治疗提高到了18.1个月，生存期比化疗延长了一倍！(风险比 [HR]: 0.46 [95% 置信区间]: 0.31, 0.68)

正是因为在非上皮样患者中效果尤其明显，中国国家药品监督管理局此次所批准的适应症，就是这类恶性胸膜间皮瘤。

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授是领导CheckMate-743研究的中国主要研究者，对于恶性胸膜间皮瘤这种治疗选择十分有限的恶性肿瘤，尤其是预后最差的非上皮样组织类型患者，陆舜教授认为“双免疫”联合治疗这个15年来首个获批的系统性疗法，“为非上皮样患者带来了两倍于化疗的总生存获益，使得患者长期生存成为可能，具有里程碑的意义，有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗。”

在最新发布的《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》中，O药联合Y药“双免疫”一线治疗非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤成为唯一获得I级（1类证据）和II级推荐（2A类证据）的治疗方案。

因为“双免疫”联合治疗给晚期患者带来了显著且持久的总生存获益，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长吴一龙教授认为，免疫“双子星”联合治疗的到来，使得“去化疗”成为可能。

O药和Y药分别靶向两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4），所以双子星里的两个药物各有独自的作用：Y药能促进T细胞的激活和增殖，O药帮助现有的免疫T细胞识别肿瘤细胞。Y药激活的部分T细胞，还可以分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。正是通过这样的组合，双免疫治疗带来了更好的疗效。

也正是因为O药和Y药的靶点有着不同却互补的作用，2018年的诺贝尔奖，才同时颁发给了詹姆斯·艾利森和本庶佑这两个免疫治疗领域的“双子星”。

但癌症的治疗，不只是要考虑疗效，也要考虑安全性。双免疫治疗增强了疗效，会不会也会增加安全性风险呢？

在CheckMate-743研究中，双免疫治疗组治疗相关不良事件发生率与化疗组相当，两组的总体治疗相关不良事件发生率分别为80%和82%，3-4 级治疗相关不良事件发生率分别为30%和32%。双免疫治疗与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。

对此，吴一龙教授的评价是，双免疫联合治疗“与此前在其他瘤种研究中的安全性一致，包括肺癌一线双免疫治疗在内，实现了疗效和安全的平衡，预示着双免疫联合治疗在未来将有机会在不同瘤种中为中国患者带来获益。”

针对胸膜间皮瘤，“双免疫”联合治疗中两种免疫治疗单抗的用量比例经过了优化和调整， 既保证了疗效，又同时降低了安全性方面的风险。

恶性胸膜间皮瘤并不是“双免疫”的唯一适用肿瘤类型。2015年10月，O药联合Y药“双免疫” 成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤联合治疗，适用于黑色素瘤，此后，“双免疫”在全球超过50个国家和地区先后获批6个瘤种适应症，涵盖肺癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌。

值得一提的是，在近日举行的2021 ASCO大会上，“双免疫”一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床研究CheckMate-227公布了最新随访结果。对参加临床试验的患者的长期随访表明，在PD-L1阳性人群中（PD-L1 ≥1%），“双免疫”治疗组四年生存率达到29%，优于化疗组的18%（HR：0.76；95%CI：0.65-0.90）；在PD-L1阴性人群中（PD-L1 <1%），“双免疫” 组患者的四年生存率是化疗组的2倍以上（分别为24%和10%；HR 0.64；95% CI：0.51-0.81）。

所以，与单独化疗相比，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何，O药联合Y药“双免疫”一线治疗晚期非小细胞肺癌，都能够为患者带来持久且长期的生存获益。

作为全球首个PD-1抑制剂和首个CTLA-4抑制剂，O药和Y药都是百时美施贵宝的明星产品。百时美施贵宝有一个“矢志不渝的承诺”：加速全球创新药物落地中国。因此，预计包括“双免疫”在内的其他治疗方案和药物将有望应用于更多的瘤种，并逐步在中国申请上市。相信O+Y进入中国之后，社会各界将通力协作，通过创新的准入模式以及多元化的举措来提高双免疫治疗在国内的可及性。

O+Y这对免疫双子星，也将给更多肿瘤患者带来新希望。

参考文献：

1.  Selikoff,I.J., E.C. Hammond, and H. Seidman, Latency of asbestos disease amonginsulation workers in the United States and Canada. Cancer, 1980. 46(12): p.2736-2740.

2.  Vogelzang, N.J., et al., Phase IIIStudy of Pemetrexed in Combination With Cisplatin Versus Cisplatin Alone inPatients With Malignant Pleural Mesothelioma. Journal of Clinical Oncology,2003. 21(14): p. 2636-2644.

3. Baas, P., et al., First-line nivolumabplus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743):a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 2021. 397(10272): p. 375-386.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）

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