【4084】探索性的循环生物标志物分析：仑伐替尼+帕博丽珠单抗(L+P)在不可切除肝细胞癌(uHCC)的一项1b期试验

第一作者：Andrew X. Zhu，麻省总医院癌症中心和嘉会国际癌症中心，波士顿，马萨诸塞州
背景：在一项1b期试验(NCT03006926)中，L+P有希望作为uHCC的一线治疗抵抗肿瘤活性。在本试验中，我们提出通过分析与L+P方案作用机制相关的循环血管生成因子和细胞因子/趋化因子来探索生物标志物（即药效学生物标志物PD），以及与uHCC患者临床预后相关的生物标志物。

方法：本试验患者接受口服仑伐替尼12mg/d(体重>60kg)或8mg/d（体重<60kg）+静脉注射帕博丽珠单抗200mg Q3W。每次独立的影像学复查均使用mRECIST或RECIST v1.1评估肿瘤。分别在基线给药前、第2周期第1天（C2D1）、第3周期第1天（C3D1）、第4周期第1天（C4D1）和结束治疗时采集外周血标本。来自100例uHCC患者的血浆中的43种生物标志物是被评估（4例被排除由于先前索拉非尼试验的剂量限制毒性部分）。对43种生物标志物中的31种进行了分析（其中20%的样品的测量值高于/低于测量范围）。通过单样本的Wilcoxon符号秩检验评估基线的生物标志物水平变化。通过Spearman等级相关检验研究生物标志物水平的变化与最大肿瘤收缩(MTS)之间的相关性。客观有效率（OR：完全有效+部分有效）通过Wilcoxon秩和检验，PFS通过Cox回归分析和logrank检验。临床终点数据截止日期为2020年8月7日。

结果：经过L+P治疗，与如下信号通路相关的药效学生物标志物改变明显（P< 0.05）（C2D1-C4D1；除了FGF19在C3D1），包括血管生成信号相关（VEGF升高/ANG2降低），FGF信号相关（FGF23/FGF19升高），IFNc信号相关（IFNc和CXCL9/10/11升高）。在治疗的C4D1，TIMP1显著降低，MCP1显著升高；这与更好的MTS相关。与其他患者相比，OR的患者TIMP1下降更多，MCP1上升更多。二分式分析发现药效学生物标志物ANG2、IL10和VEGFR2水平的变化与PFS相关。ANG2下降较大的组中位PFS为13.9个月，而ANG2下降较小的组中位PFS为9.6个月（P= 0.002; HR 2.65, 95% CI 1.39–5.08）。

结论：这是首次通过对uHCC患者中L + P单臂研究的分析来探索生物标志物。与血管生成、FGF和IFNc信号通路相关的血清生物标志物的变化，表明L + P的靶向参与。TIMP1的减少和MCP1的增加与MTS和OR相关。研究发现，较长PFS与ANG2水平的明显降低之间存在关联。血管生成抑制和癌症免疫反应的调节在L+P治疗过程中被观察到。独立研究的进一步验证是必要的。

临床试验信息：NCT03006926.   研究发起者：Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ, USA,and Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ,USA.

参考文献：Exploratory circulating biomarker analyses: lenvatinib + pembrolizumab (L + P) in a phase 1b trial in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).
    编译：天津市肿瘤医院 王成蒙

【4085】肝细胞癌患者使用免疫检查点抑制剂治疗的相关毒性和预后改善情况

第一作者：Alessio Cortellini，伦敦帝国学院外科和癌症系，英国，伦敦
背景：在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者的多项研究中，发现治疗相关不良事件(trAE)的发生与临床结果良好相关，然而这种关系在肝细胞癌（HCC）患者中尚不明确。这项回顾性多中心研究旨在研究trAEs是否与HCC患者预后相关。

方法：我们建立了一个由10个三级转诊中心组成的国际联盟，包括欧洲（n=67）、美国（n=248）和亚洲（n=42），检测临床显著的trAE(即分级>2、trAE2)的发展是否预示着ICI治疗后改善的OS、PFS和ORR，随后在406名接受ICI治疗的HCC患者的独立队列中验证了这种关联，该研究是提交给美国食品和药物管理局(FDA)支持上市申请的国际临床试验的一部分。

结果：在357例多机构队列研究中，274例(77%)BCLC C期HCC患者采用ICI单药治疗(n = 304，85%)，在146例患者中出现了trAE(41%)。trAE2的发生与更长的OS(23.3个月对12.2个月)和PFS(8.6个月对3.7个月)相关。在调整了病毒病原学、性别、有无肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP水平、ECOG-PS、ICI方案(单药/联合治疗)及接受皮质类固醇治疗等因素后，trAE2被证实是改善OS(HR 0.55;95%CI:0.34-0.88)和PFS (HR 0.51;95%CI:0.35—-0.74)的预测因子。TrAE2与更高的ORR相关(27%对16%)。trAE2与患者OS(HR 0.49;95%CI:0.34-0.70)和PFS (HR 0.43;95%CI:0.32 -0.59)的相关性在FDA数据集中也被观察到。经过6周的界标选择后，trAE2被证实与PFS改善相关(HR 0.59;95％CI:0.39—-0.87)；FDA队列中调整肿瘤反应和治疗时间的额外分析进一步证实了与较长的PFS相关 (HR 0.67;95%CI:0.47—-0.94)。

结论:trAE2的发生可能与接受ICI治疗的HCC患者的疗效和生存相关，然而目前临床中仍缺乏一种生物标志物。旨在了解这种关系的潜在免疫学基础的前瞻性研究是必要的，以寻找药物毒性和临床有效性间预测的生物标志物。研究发起人:没有。

参考文献：Treatment-related toxicity and improved outcomes with immune checkpoint inhibitors in patients with hepatocellular carcinoma.

编译：天津市肿瘤医院 王成蒙

【4086】培米替尼用于经过治疗的局部晚期/转移性胆管癌（CCA）：FIGHT-202研究的更新

第一作者：Ghassan K. Abou-Alfa,，纪念斯隆凯特琳癌症中心，康奈尔大学威尔医学院，纽约

背景：培米替尼(PEMI)是一种有效的选择性口服FGFR1-3抑制剂，在临床试验FIGHT-202（NCT02924376; ORR, 35.5%; DOR, 7.2 months ）中已显示出其在CCA患者治疗中的有效性和安全性以及促使FGFR2的重组/融合。初次报告中总生存期(OS: 21.1months)是不完全的结果(Abou-Alfa. Lancet Oncol 2020; cutoff: Mar 22, 2019)；在此，我们报告了来自FIGHT-202的成熟疗效和安全性数据(截止日期:2020年4月7日)。

方法：FGF/FGFR改变和进展的患者(≥18y)，经历至少1次治疗后已经出现FGF/FGFR的重组/融合为队列A；其他FGF / FGFR变化为队列B；没有FGF / FGFR变化为队列C。患者接受PEMI 13.5mg每日（21天一周期，2周用药，1周休息）直到病情恶化或出现药物毒性。主要终点：独立的，集中确认的ORR（队列A）；次要终点：ORR (队列B, C; 队列 A 和B 联合)，DOR，DCR，PFS，OS和安全性。A组的一项事后分析评估了有效患者（CR or PR）对无效患者（PD or SD）的mOS情况。

结果：在截止时，共147例患者登记试验（队列A，n=108例；队列B，n=20例；队列C，n=17例；FGF / FGFR状态待定，n=2例）；中位随访时间30.4月(range，4.9-38.7月)，中位治疗时间为5.9月（0.2–36.5月）。在A组中，9.3%的患者在截止时间仍在接受治疗；在B组和C组，所有患者都停止了治疗。患者停止治疗主要是因为PD(67.6%，75%，和64.7%分别在A、B、C组)。独立的，集中确认的ORR为37.0%;OS是A组17.5个月(95% CI, 14.4-22.9)。mOS对于有效患者（n=40）和无效患者（n=68）是30.1月 (95% CI, 21.5-NE) 对13.7月 (9.6-16.1) 。总的来说，最常见的全因治疗紧急不良事件(TEAEs)是高磷血症(58.5%；分级≥3级，0%)，脱发(49.7%；0%)，腹泻(46.9%；3.4%)，疲劳(43.5%；5.4%)，恶心(41.5%；2%)，味觉障碍(40.8%；0%)；10.2%患者停止治疗，13.6%的患者减少剂量，42.2%的患者由于TEAEs导致治疗中断。

结论：这些结果强化了原始数据，显示了存在FGFR2重组/融合的CCA患者在接受PEMI治疗时持续、持久的疗效和持续的药物耐受性。值得注意的是，目前的OS比历史数据更长；治疗有效患者的OS是无效患者的两倍以上。临床试验信息:NCT02924376。研究发起人:Incyte Corporation。

参考文献：Pemigatinib for previously treated locally advanced/metastatic cholangiocarcinoma (CCA): Update of FIGHT-202.

编译：天津市肿瘤医院 王成蒙

【4807】曲美木单抗 (T)联合度伐利尤单抗(D)治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的生存和药物效应与T细胞受体药效学相关联

First Author: Patricia McCoon, Translational Medicine, AstraZeneca, Waltham, MA

背景：Study 22，一项2期临床试验 (NCT02519348) 评价T (anti-CTLA-4)和D(anti-PD-L1)作为单一治疗方案和联合方案，包含单一启动剂量的T的新联合方案显示出最佳的疗效和安全性，T（T300+D）的起始剂量。此外，T300+D治疗第15天观察到增殖CD8+淋巴细胞的增加，这与改善应答相关。在这里对于外周血中的T细胞受体提出一个探索性的分子分析。

方法：未使用免疫检查点抑制剂的患者被随机分配，包括两种T+D联合治疗：T300+D（T300 mg [1 dose] + D 1500 mg, then D every 4 weeks [Q4W]）或T75+D（T 75 mg Q4W +D 1500 mg Q4W [4 doses], then D Q4W）；或单一药剂D(1500 mg Q4W)或T (750 mg Q4W [7 doses] then Q12W)。在Q4W给药的第一个周期中，从基线和第29天采集的paxgene保存的全血中分离DNA，然后进行检测使用免疫seq检测t细胞受体b的CDR3测序。与客观缓解率(ORR)和总生存率相关(OS)进行评估。

结果：评估的患者数量，样本和整体的ORR和OS在表格中列出。免疫测序分析没有显示两组T细胞的基线克隆性有显著差异。第29天T细胞克隆扩增似乎与T的剂量相关(见表)，D组与T75+D组之间的中位扩增无显著性差异。在所有试验组中，有应答者在第29天的扩增T细胞克隆中位数大于无应答者(77.5 vs 40)，这种更大的扩增趋势有更长的OS（见表）。进一步的评估显示，在T300+D组中，有应答者与无应答者的T细胞克隆扩增增加。在T300+D和T75+D组的患者t细胞扩增在中位以上者也显示出更长的OS。在第29天与第1天相比，无论是新克隆扩增和总的克隆扩增都与更长的OS相关。

结论：研究发现T剂量依赖性的增加T细胞克隆扩增，且改善ORR和OS，与T75+D、D和T相比，T300+D的整体获益最大。这与之前报道的报道结果一致，即T300+D导致最高的CD8+ T细胞增殖中位数和放射反应。需要进一步的工作来区分CD4和CD8克隆扩增对疗效的影响。在3期临床试验HIMALAYA研究中（NCT03298451），在uHCC中T300+D 和 D 是被评估vs索拉菲尼。

资金:阿斯利康。临床试验信息:NCT02519348。研究发起人:阿斯利康。

参考文献：T-cell receptor pharmacodynamics associated with survival and response to tremelimumab (T) in combination with durvalumab (D) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).

编译：天津市肿瘤医院 王成蒙

【4088】第四代嵌合抗原受体T细胞靶向磷脂酰肌醇聚糖-3治疗晚期肝癌的I期试验

First Author: Weijia Fang, Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China

背景：GPC3在肝细胞癌(HCC)中高表达，是肝癌免疫治疗的一个有前途的靶点。早期I期试验结果显示，第二代GPC3特异性嵌合抗原受体(CAR-GPC3) T细胞在晚期HCC患者中耐受性良好，并显示出临床效益(Shi D, Clin Can Res, 2020)。进一步的临床前研究表明，CAR-GPC3 T细胞联合多酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对GPC3+肝癌异种移植物的杀伤更有效(Wu X, Mol Ther, 2019)，而第四代(4 G)CAR-GPC3 T细胞共同表达一种转录因子可以更有效地杀死GPC3+的异种移植肝细胞癌。

方法：在这项单臂，非盲，首次在人体内的I期试验（NCT03980288）中，我们研究了自体抗体的安全性和抗肿瘤活性，4G-CAR-GPC3 T细胞用于GPC3+重度预治疗的晚期HCC患者。患者在淋巴细胞清除预治疗后接受4G-CAR-GPC3 T细胞输注，其中67%的患者联合TKIs治疗。不良事件（AEs）按CTCAE 5.0标准进行分级。细胞因子风暴（CRS）按美国移植和细胞治疗协会标准（2019）进行分级。肿瘤的治疗反应以RECISTv1.1标准进行评估。

结果：截至2021年1月30日，共有6名HBV相关转移性HCC患者入选。所有患者均进行至少2种系统治疗方案，至少一种TKI联合anti-PD-1/PD-L1免疫治疗或FOLFOX4化疗。在淋巴细胞清除后，患者接受4G-CAR-GPC3 T细胞治疗1-2个周期（总计2.5–5×108 CAR+细胞）。其中1例患者接受半剂量索拉非尼，3例患者接受半剂量瑞格非尼并细胞输注。无剂量限制毒性(DLT)发生。未观察到最大耐受剂量(MTD)。没有患者因不良事件而退出试验。未发生与治疗相关的死亡或神经毒性。最常见的3级及以上不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴细胞清除，且患者在接受治疗2周后恢复。所有的患者均出现CRS，包括3例2级和3例3级。患者在接受托珠单抗治疗后CRS好转，其中4例联合糖皮质激素治疗。一名患者达到部分缓解，并且在18周后继续治疗。ORR和DCR分别为16.7%和50%。mPFS为4.2月。CAR-GPC3的中位峰值拷贝数为5067拷贝/ug gDNA，CAR-GPC3在第28天检测到113-2071个拷贝/ ug gDNA。

结论：我们的研究首次报道了4G-CAR-GPC3 T细胞治疗与TKIs联合具有可管理的安全性，同时对经过大量预处理的晚期HCC患者显示出了潜在的抗肿瘤活性；但是CRS需要被认真对待。

临床试验信息:NCT03980288。

研究发起人:Carsgen。

参考文献：Phase I trial of fourth-generation chimeric antigen receptor T-cells targeting glypican-3 for advanced hepatocellular carcinoma.

编译：天津市肿瘤医院 王成蒙

【4089】FGFR2基因融合/重组或FGFR2野生型(WT)的晚期胆管癌(CCA)患者的自然史研究

First Author: Rachna T. Shroff, University of Arizona Cancer Center, Tucson, AZ

背景：CCA是一种罕见的、高异质性的恶性肿瘤，由于症状的晚发和对可用治疗的相对抵抗，预后较差。FGFR2融合很常见，在约10-16%的肝内CCA（iCCA）中发生。越来越多的人意识到分子表达谱对治疗选择的重要性，然而真实世界的数据（RWD）缺乏CCA和FGFR2基因融合/重组晚期病人接受治疗的自然史。这项回顾性、观察性的自然史研究，使用了全美的CGBD数据，以比较晚期CCA中FGFR2融合/重组患者与FGFR2野生型患者的总生存时间(OS)。

方法：这项研究使用了全美的FH-FMI-CGDB。数据来源于大约280家美国癌症诊所(约800个护理点)。患者年龄≥18岁，确诊为晚期CCA，行全面的基因组分析，并且自2011年1月1日起至少两次访问Flatiron Health网络。主要目标：评估FGFR2融合/重组和FGFR2 WT患者的OS，自索引日期（晚期CCA诊断日期）至任何原因的死亡日期。一个重要的次要目标是在调整潜在预后变量后评估FGFR状态对OS的影响。在所有时间到事件分析中，使用风险集调整来解释左截短。

结果：截至2020年5月，来自CCA FHFMI-CGDB的571名患者符合纳入标准；75例FGFR2融合/重组(平均年龄63 y；64%的女性；95%的iCCA ；68%初次诊断为IV期)，以及496例FGFR2 WT(平均年龄65y；48%的女性；74%的iCCA ；55%初次诊断为IV期)。FGFR2融合/重组患者与FGFR2 WT患者相比平均OS更长，但是没有统计学差异 (12.1m [95% CI 8.5 17.1]vs 7.1m [95% CI 5.7 8.8]; log rank p = 0.184)。在437例iCCA亚组内，FGFR2融合/重组患者与FGFR2 WT患者相比平均OS更长，但同样没有统计学差异 (12.1m [95% CI 8.4 17.1] vs 7.8m [95% CI 6.1 10.0]; log rank p = 0.375).。在调整了潜在预后协变量后，FGFR2状态在单变量、双变量或多变量模型中并不是影响OS的重要因素。

结论：这项RWD的分析研究并没有证明接受治疗的晚期CCA患者中，FGFR2融合/重组与FGFR2 WT 的CCA相比有明显的生存优势。尽管在FGFR2融合/重组的患者中观察到了不显著的OS延长趋势。但是在调整了潜在的预后协变量后，FGFR2状态并不是OS的重要预测因素。另一项亚分析正在进行中，在FGFR2融合/重组患者中以二线治疗起始时间计算OS。

研究发起人:QED

参考文献：Natural history of patients (pts) with advanced cholangiocarcinoma (CCA) with FGFR2 gene fusion/rearrangement or wild-type (WT) FGFR2.

编译：天津市肿瘤医院 王成蒙

【4090】H3B-6527在肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌（ICC）中的I期研究

First Author: Teresa Macarulla, Hospital Universitario Vall d'Hebron, Barcelona, Spain

背景：有证据表明过度活跃的成纤维生长因子4（FGFR4）信号通路促进肿瘤生长。靶向FGFR4可能对FGF19信号改变的肿瘤有治疗作用。一项I期试验(NCT02834780)评估了H3B-6527，一种高选择性的FGFR4共价抑制剂，用于HCC/ICC患者。

方法：晚期HCC/ICC,，ECOG PS 0-1，肝功能代偿良好，在既往至少一种治疗后疾病进展，接受H3B-6527每日一次（QD）口服或每日两次（BID）口服在3+3设计后的21天周期。

剂量范围从300-2000mgQD或500-700mg BID。无论FGF19状态如何，剂量不断增加的患者都接受治疗。进展的病人通过mRNA检测FGF19+的肿瘤。评估不良事件(AEs)和药代动力学(PK)。每6周采用RECIST 1.1/mRECIST标准检测疗效。

结果：128名患者完成了登记研究。90例HCC患者接受治疗（QD=48，BID=42）。38例ICC患者因疗效有限而暂停登记。未见剂量限制毒性，也未观察到4-5级治疗相关的AEs。

根据安全性、有效性和PK数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。在QD组12.5%的患者发生3级TEAEs。在QD组62.5%的患者出现治疗相关的TEAEs，以腹泻(45.8%)、乏力(12.5%)、恶心(12.5%)最为常见。QD组中因AEs停止用药的为8.3%。中期数据分析显示，经过至少两种的治疗的HCC患者，QD的总生存时间为10.6m，无进展生存时间为4,1m，总有效率16.7%（均为PR），临床获益率45.8%（有效+疾病持续稳定>17周）。H3B-6527的Cmax和AUC在300mg剂量时更低，但在500-2000mg之间是相似的。空腹口服1000mg后，H3B-6527血药浓度达到峰值的Tmax 约为2- 3h，然后呈指数衰减，终末半衰期约为4-5h。QD服药剂量无积累。进食量并没有显著改变H3B-6527血浆暴露量。

结论：H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的药物毒性和安全性，在经过大量治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。最终试验结果将在会议上公布。

临床试验信息:NCT02834780。

研究发起人:H3 Biomedicine。

参考文献：Phase I study of H3B-6527 in hepatocellular carcinoma (HCC) or intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC).

编译：天津市肿瘤医院 王成蒙

【4091】幽门螺杆菌与肝细胞癌发展的关系:一项系统回顾和荟萃分析

First Author: Samragnyi，Madala, Northwell Health, Staten Island, NY

背景：幽门螺杆菌(H.pylori)与肝癌的关系(HCC)最早提出于1994年。从那以后，人们进行了几项研究来探索这种联系。同时也研究了丙型肝炎(HCV)病毒与H.pylori共存导致肝癌的作用。随着这方面数据的出现，人们假设了一种因果关系，但没有得到证实，因此这种联系始终存在争议。我们的荟萃分析旨在总结这一课题的研究，并研究H.pylori感染与HCC发展是否存在关系，以及HCV和H.pylori的存在是否在肝癌发生中起作用。

方法：根据PRISMA的指南，我们系统地回顾了所有发表在主要文献数据库中使用H.pylori和肝细胞癌关键词的相关文献，包括PubMed，EMBASE, Web of Science和Cochrane的对照试验注册。从1994年到2020年3月，共鉴定了656项研究，其中26项符合我们的选择标准。HCC阳性组包括病例和患者，无HCC这作为对照组。在两组中，都确认了H.pylori阳性患者和他们的HCV状态。

结果：在最终分析的26项研究中，H.pylori感染的流行率为HCC组为64.78%(561 / 866)，非HCC对照组为47.92%(1718 / 3585)。采用随机效应模型，确定H.pylori感染与肝癌风险相关性的总优势比为4.75 (95% CI, 3.06-7.37)， I2=63%。亚组分析确定在H.pylori和HCV同时感染的情况下发生HCC的几率为13.97 (95%CI, 3.94 - -49.61),I2= 81%。然而，在只有HCV存在未感染H.pylori的情况下发生HCC的几率H.pylori为2.21 (0.70 ~ 6.94)，I2=79。按研究设计进行亚组分析，各组间差异无统计学意义(P= 0.5705)。

结论：我们的荟萃分析显示，H. pylori感染与HCC的发生呈正相关。研究显示，在HCV和H. pylori感染的情况下，发生HCC的风险明显更高，需要进一步的前瞻性队列研究来证明因果关系，尤其是乙型、丙型肝炎合并感染和肝硬化患者。

研究发起人:没有。

参考文献：Relationship between Helicobacter pylori and development of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis.

编译：天津市肿瘤医院 王成蒙

【4093】一项评价手术与射频消融治疗小肝癌疗效的多中心随机对照试验(SURF试验):总生存期分析

First Author: Masatoshi Kudo, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka, Japan

背景：多中心SURF试验(手术与射频消融[RFA]治疗小肝细胞癌[HCC]比较)的初步报告显示无复发生存期(RFS)在接受手术和RFA治疗的患者之间没有显著差异。本报告的重点是评估对总生存期(OS)的影响。

方法：SURF试验是一项多中心、开放标签、随机、对照、三期试验，在日本的49家机构中进行。患者(年龄在29岁至79岁之间)的Child-Pugh评分≤7，最大HCC直径≤3cm，HCC结节≤3个符合入组。入组前，需要肝脏外科医生和执行RFA治疗的肝脏病专家共同确认患者既可以接受手术治疗也可以接受RFA治疗。然后患者按1:1的比例随机分配到接受手术或RFA治疗组，按年龄、丙型肝炎病毒感染、肝细胞癌数量、肝细胞癌最大直径和机构进行分层。共同的主要终点是RFS和OS。根据协议，RFS应该被报道至最后一个病人入组3年后。OS计划至最后一个病人入组5年后。本试验注册号为UMIN000001795。

结果：2009-2015年共纳入308例患者。排除不符合条件的患者后，将手术组和RFA组纳入分别为150例和152例。两组之间的基线因素没有显著差异。在两组中，90%的患者都有单发性HCC。手术组最大HCC直径中位数为1.8 cm(interquartile
range, 1.5–2.3 cm)， RFA组最大HCC直径中位数为1.8 cm(interquartile

range, 1.5–2.3 cm)。中位(范围)随访期:手术组为6.4(0.4-10.8)年，RFA组为6.6(0-10.7)年。手术组和RFA组的5年OS没有显著差异(95%可信区间[CI]，手术组为74.6% (62.2%-77.3%)，RFA组为70.4% (62.2%–77.3%) (风险比 (HR), 0.96; 95% CI, 0.64–1.43; P= 0.828)。本报告的长期随访分析显示，RFS在手术组和RFA组之间没有显著差异：5年RFS (95% CI), 54.7% (46.0%–62.5%) vs. 50.5% (42.1%–58.3%); HR 0.90; 95% CI 0.67–1.22; P= 0.498.。

结论：SURF试验显示，小HCC (≤3 cm 和≤ 3个结节)的患者接受手术和RFA治疗的OS和RFS无显著差异。

临床试验信息:000001795。

研究发起人:the Japanese Foundation for Multidisciplinary Treatment of Cancer and the Health and Labor Sciences Research Grant for Clinical Cancer Research (Grant No. H21-015)。

参考文献：A multicenter randomized controlled trial to evaluate the efficacy of surgery versus radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinoma (SURF trial): Analysis of overall survival.

编译：天津市肿瘤医院 王成蒙

【4094】Gemox化疗方案联合PD1单抗特瑞普利单抗和仑伐替尼作为肝内胆管细胞癌的一线治疗：一项2期临床试验

First Author: Zhou Jian, Department of Liver Surgery and Transplantation, Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai, China

背景：目前以吉西他滨为基础的化疗对晚期肝内胆管癌(ICC)的疗效仍然很差。本研究旨在评价抗pd1药物特瑞普利单抗、仑伐替尼联合奥沙利铂、吉西他滨(Gemox)化疗的安全性和有效性。方法：局部晚期或转移性ICC患者(pts)给予240 mg特瑞普利单抗Q3W静脉滴注（IV），8mg仑伐替尼QD口服，1g/m2吉西他滨在第1和第8天，85mg/m2奥沙利铂Q3W IV共6个周期。主要终点是ORR，通过RECIST v1.1评估。次要终点包括安全性、PFS、OS。治疗将在确认疾病进展、不可接受的毒性或自愿退出时终止。对肿瘤组织进行全外显子组测序，免疫组化染色检测PD-L1表达。

结果：2019年5月至2019年10月，30例经病理证实的晚期ICC患者，平均年龄56.5岁(25-73岁)，其中女性11例(37%)，病例来自于复旦大学附属中山医院（其中1例自愿退出）。在最后一次随访结束时(2021年2月1日)，ORR为80% (24/30;95% CI: 61.4% ~ 92.3%)，疾病控制率(DCR)为93.3% (28/30;95%置信区间:77.9% - -99.2%)。中位随访时间为16.6个月。1例患者获得完全缓解(CR)。3例局部晚期患者降期后接受手术切除，在最后一次随访结束时，他们仍无疾病生存。23例患者经历了疾病进展，12例患者死亡（包括1例自动退出）。中位无生存期(PFS)为10.0个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月OS率为73.3% (95% ci: 57.5%-89.2%)。目前的研究中未观察到5级不良事件(AE)。3级或4级的中性粒细胞减少和血小板减少分别观察到3例（10%）和1例（3.3%）。非血液学毒性反应为黄疸(10%)、皮疹(6.7%)、蛋白尿(6.7%)、AST水平升高(3.3%)、呕吐(3.3%)、上消化道出血(3.3%)、脓毒症(3.3%)、胃肠道瘘(3.3%)、肾上腺皮质功能不全(3.3%)、间质性肺炎(3.3%)和低钠血症(3.3%)。高ORR与PD-L1阳性表达(p=0.048)和肿瘤样本DNA损伤修复(DDR)相关突变(p= 0.022)显著相关。

结论：Gemox方案化疗联合抗PD-1单抗特瑞普利单抗和轮伐替尼治疗晚期ICC患者，疗效显著且有很好的的耐受性。这些发现值得在大型随机临床试验中进一步验证。

临床试验信息:NCT03951597。研究发起人:没有。

参考文献：Gemox chemotherapy in combination with anti-PD1 antibody toripalimab and lenvatinib as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: A phase 2 clinical trial.

编译：天津市肿瘤医院 王成蒙

【4095】 Poster Session一种针对中国难治或复发性肝细胞癌的基于 GPC3 导向的 CAR-T疗法：I 期临床试验

第一作者：Zhongwei Zhao, Key Laboratory of Imaging Diagnosis and Minimally Invasive Intervention Research, Affiliated Lishui Hospital of Zhejiang University/the Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University /The Central Hospital of Zhejiang Lishui, Lishui, China。

背景：HCC 是全球范围内癌症相关发病率和致死率的主要癌种，其中磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican 3）是一种高度特异性的标记物。基于GPC3研发的CAT-T疗法在治疗HCC的安全性上显示出令人期待的治疗前景，但疗效有限。我们通过在第二代 CAR-T 中的 4-1BB 和 CD3ξ结构域之后插入一种新颖且特有Ori2元素，开发了一种基于GPC3导向的CAR-T G3-CAR-ori2疗法。临床前研究表明，与传统 CAR-T 相比，GPC3-CAR-T疗法中记忆干细胞比例显着提高，增殖和持久性显着提高，从而在体外和体内提供更长的疗效，并有可能提高临床治疗的治疗效果(ChiCTR1900028121)。

方法：这是一项在2个中心开展的针对  HCC 患者的G3-CAR-ori2 疗法的开放标签、剂量递增性临床研究。符合条件的患者年龄在 18-70 岁之间，经组织学证实为 GPC3+HCC，Child-Pugh 评分 A 或 B级，ECOG#1，经标准疗法治疗后复发或难治性患者。患者使用氟达拉滨（25~30 mg/m2）和环磷酰胺进行预处理(200~300 mg/m2) 每日，维持3天。G3-CAR-Ori2 经肝或静脉途径单次输注给药，总剂量为 0.9 至 3x10e8 CAR-T。目的是评估 G3-CAR-ori2 的安全性、初步疗效、持久性和细胞因子分析。使用CTCAE（5.0 版）对不良事件进行分级。根据 RECIST（1.1 版）评估肿瘤反应。通过 qPCR 和流式细胞术测量 CAR-T 细胞的扩增和持久性。

结果：截至2021年1月21日，有10例患者接受了单次输注，其中6例通过静脉途径接受G3-CAR-ori2，4例经肝途径接受。7名患者接受了最高剂量水平的 3x10e8。9名患者进行了至少1个月的随访，并且对治疗耐受良好，没有剂量限制性毒性。所有患者都经历了淋巴清除方案导致的淋巴细胞计数短暂的4级减少。在8名患者中观察到细胞因子释放综合征 (CRS)，以治疗剂量为 3 x10e8经静脉途径治疗期间，6名出现1级或2级、2名出现4级反应，并可在7天内通过给予高剂量类固醇和托珠单抗逆转。其他4级血液学毒性包括血小板减少症 (2/9) 和中性粒细胞减少症 (1/9)。没有观察到神经毒性。两名受试者因提前退出试验，无法评估疗效。在7个可评估对象中，获得的最佳应答是3个PR、2个SD、2个 PD。一名 PR 患者的缓解持续时间超过4个月，随访正在进行中。通过q-PCR检测CAR-T基因的方法提供了初步疗效预测，G3-CAR-ori2 能够在临床治疗中良好地扩展并产生持续性应答。

结论：这些初始数据提供证据表明G3-CAR-ori2具有安全且良好的抗肿瘤潜力，并支持其在治疗难治或复发性GPC3+HCC中进一步探索试验。临床试验：ChiCTR1900028121。研究发起者: Shanghai Origincell Therapeutics Co., Ltd. Shanghai, 201210, China。

参考文献：An armored GPC3-directed CAR-T for refractory or relapsed hepatocellular carcinoma in China: A phase I trial.

编译:天津市肿瘤医院 王华琪