2021 ASCO | 拯救“钻石”靶点NTRK,拉罗替尼(Larotrectinib)摘要全收录

2021
06/17

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拉罗替尼(Larotrectinib)是一种首创、高选择性、中枢神经系统(CNS)活性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂。


 前言


被称为“钻石”靶点的NTRK基因融合,其发生概率像钻石一样少见,在一些癌种当中不足5%。NTRK,于1982年被Mariano Barbacid团队在一次原癌基因的筛选实验中被发现。当时这项研究表明,TPM3-NTRK1融合蛋白具有很强的细胞转化能力从而促进肿瘤细胞的生长。1989年前后,研究人员陆续鉴定出TRK家族的三个成员TRKA、TRKB、TRKC这三种蛋白,它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码,这些蛋白通常在神经组织中表达。随后,TRK家族蛋白在不同的肿瘤中又被鉴定出多种融合形式。


而目前,神经营养性酪氨酸激酶受体(NTRK)基因融合已被认定为多癌种(包括肺癌)的致癌驱动因子。一款针对携带NTRK基因融合的患者,有效率近乎达到80%的“神药”轰动世界,这款抗癌“神药”就是——拉罗替尼


拉罗替尼(Larotrectinib)是一种首创、高选择性、中枢神经系统(CNS)活性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂,目前获批用于治疗成人和儿童TRK融合的癌症患者,在175例成人和儿童的多种非中枢神经系统癌症患者中的客观缓解率(ORR)为78%,中位无进展生存期(PFS)为36.8个月(McDermott et al,ESMO 2020)。


本次2021 ASCO大会共发布了3篇有关拉罗替尼(Larotrectinib)的最新研究,其中1篇被收录为口头报告。




 

Larotrectinib

TRK融合阳性肺癌

中位总生存期为40.7个月

Larotrectinib

摘要号9190:拉罗替尼(Larotrectinib)在TRK融合阳性肺癌患者中的长期疗效和安全性。


方法:研究纳入携带NTRK融合基因的肺癌患者,分别入组两项临床试验(NCT02576431和NCT02122913)进行分析。Larotrectinib 100 mg PO BID连续28天给药直至出现疾病进展、退出或不可接受的毒性。研究者根据RECIST v1.1评估疾病缓解情况。

结果:截至2020年7月20日,共入组20例TRK融合阳性肺癌患者(19例非小细胞肺癌和1例小细胞肺癌)。中位年龄为48.5岁(范围25.0-76.0岁)。基因融合类型涉及NTRK1(n=16;80%)或NTRK3(n=4;20%)。入组患者既往接受过大量治疗,中位全身治疗次数为3次(范围0-6次)。在15例可评价患者中,确认的ORR为73%(95%CI 45-92):1例完全缓解、10例部分缓解(PR)、3例疾病稳定(SD)和1例疾病进展(PD)。中位至缓解时间为1.8个月。在8例基线可测量和不可测量CNS转移的可评价患者中,ORR为63%(95%CI 25-91):5例PR、2例SD和1例PD。在所有可评价患者中,12个月缓解持续时间和无进展生存率分别为81%和65%。中位随访16.2个月时,中位总生存期为40.7个月(95%CI 17.2至无法估计)。治疗持续时间范围为0.03+至51.55+个月。不良事件(AE)主要为1-2级。16例患者报告治疗相关AE,其中2例发生3级事件(肌痛、超敏反应、体重增加)。无受试者因AE而终止治疗。

结论:上述数据证实larotrectinib在携带NTRK融合基因的晚期肺癌患者(包括中枢神经系统转移患者)中具有高度活性、快速持久缓解、延长生存获益和长期安全性特征。上述结果强调了在肺癌患者中筛查NTRK融合基因的重要性。临床试验信息:NCT02576431和NCT02122913。


Larotrectinib

治疗TRK阳性的中枢神经系统肿瘤

24周的DCR率为73%

12个月DoR率为75%

Larotrectinib

Oral 摘要号2002:Larotrectinib治疗原肌球蛋白受体激酶(TRK)融合阳性的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤的成人和儿童患者的疗效和安全性。


方法:携带NTRK融合基因的原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤患者,确定入组两项临床试验(NCT02637687、NCT02576431)。Larotrectinib给药至疾病进展、退出或出现不可接受的毒性。

结果:截至2020年7月,确定了33例TRK融合阳性的CNS肿瘤患者:19例高级别胶质瘤(HGG)、8例低级别胶质瘤(LGG)、2例胶质神经元肿瘤、2例神经上皮肿瘤、1例CNS神经母细胞瘤和1例小圆蓝细胞肿瘤。患者存在涉及NTRK2(n=24;73%)、NTRK1(n=5;15%)和NTRK3(n=4;12%)的基因融合。中位年龄为8.9岁(范围1.3-79.0岁);26例患者为儿童(<18岁)。患者既往接受过大量治疗,45%的患者既往接受过≥2线的全身治疗。所有患者的ORR为30%(95%CI 16-49):3例完全缓解(均在儿科患者中),7例部分缓解(2例待确认),20例疾病稳定(包括15例>6个月的患者),3例疾病进展。成人脑干高级别胶质瘤(HGG)和低级别胶质瘤(LGG)患者的ORR分别为26%(95%CI 9-51)和38%(95%CI 9-76)。在所有患者中,24周疾病控制率为73%(95%CI 54-87)。28例可测量疾病患者中的23例(82%)肿瘤缩小。中位缓解时间为1.9个月。在中位随访12.0个月时未达到中位缓解持续时间(DoR)(95%CI 3.8–无法估计[NE])。12个月DoR率为75%(95%CI 45-100)。中位随访16.5个月时,中位PFS为18.3个月(95%CI 6.7-NE)。中位随访16.5个月未达到中位总生存期(OS)(95%CI 16.9-NE),12个月OS率为85%(95%CI 71-99)。治疗持续时间范围为1.2-31.3 + 个月。20例患者报告了治疗相关不良事件(TRAE),3例患者(9%)为3-4级。没有受试者因TRAE而终止治疗。

结论:在TRK基因融合阳性的CNS肿瘤患者中,larotrectinib表现出快速持久的缓解、高疾病控制率和良好的安全性特征。上述结果支持在所有年龄段CNS肿瘤患者中检测NTRK融合基因。临床试验信息:NCT02637687、NCT02576431。


Larotrectinib

治疗TRK融合肿瘤患者

中位DOR为49.3个月

中位PFS为35.4个月

Larotrectinib

摘要号3108:Larotrectinib治疗TRK融合肿瘤患者的长期疗效和安全性综合数据集


方法:数据来自larotrectinib治疗的非原发性CNSTRK融合癌症患者的3项临床试验。Larotrectinib给药至疾病进展、退出或出现不可接受的毒性。研究者使用RECIST v1.1评估缓解。数据截止日期:2020年7月20日。

结果:截至数据截止日期,218例患者接受larotrectinib治疗,其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型,最常见的是软组织肉瘤(STS[46%],包括婴儿纤维肉瘤[20%]和其他STS[26%])、甲状腺(13%)、唾液腺(11%)、肺(9%)和结直肠(5%)。中位年龄为38.0岁(范围:0.1-84.0岁)。患者接受过大量预治疗,45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗;27%的患者既往接未接受过全身治疗。ORR为75%(95%CI 68-81):45例(22%)完全缓解,109例(53%)部分缓解(PR),33例(16%)疾病稳定(SD),13例(6%)疾病进展(PD)。19例患者在基线时有脑转移,其中15例可评价疗效。脑转移患者的ORR为73%(95%CI 45-92):11例PR、2例SD和2例PD。在所有可评价患者中,至缓解的中位时间为1.8个月(范围0.9-9.1个月)。中位随访时间为22.3个月时,中位缓解持续时间为49.3个月(95%CI 27.3–无法估计)。治疗持续时间范围为0.03+至60.4+个月。中位PFS为35.4个月(95%CI 23.4-55.7),中位随访时间为20.3个月。中位随访22.3个月时,未达到中位总生存期(OS),36个月OS为77%(95%CI 69-84)。治疗相关不良事件(TRAE)主要为1-2级,18%为3-4级TRAE。仅2%的患者因TRAE而停药。

结论:这些结果强调了在癌症患者中检测NTRK融合基因的重要性,因为大多数接受larotrectinib治疗的TRK融合癌症患者有长期临床获益。安全性特征仍然有利,未发现新的安全性信号。临床试验信息:NCT02576431、NCT02122913、NCT02637687。


参考文献

[1].2021ASCO Abstract9190:Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive lung cancer.


[2].2021ASCO Oral abstract 2002:Efficacy and safety of larotrectinib in adult and pediatric patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion-positive primary central nervous system tumors.

[3].2021ASCO Abstract 3108:Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer.

    
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关键词:
拉罗替尼,患者,中位,CI,肿瘤,疾病,基因,肺癌,缓解

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