奥拉帕利对gBRCA突变早期乳腺癌的益处重新引发对gBRCA普遍基因检测的讨论!

2021
06/17

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是否应向所有乳腺癌患者提供BRCA1和BRCA2的胚系突变基因检测?无论年龄、家族史或资格标准如何?




乳腺癌,是全球女性中最常见的癌症,也是全球范围内发病率最高的癌症。1


最新全球癌症数据显示,2020年全球约有230万人被诊断出患有乳腺癌,并且在约5%的乳腺癌患者中发现了BRCA1和BRCA2突变。1,2



70%的乳腺癌是在早期诊断出来的,携带胚系BRCA1/2突变(gBRCAm)的早期乳腺癌患者,复发风险很高。尽管接受手术、放疗和化疗等标准治疗,但某些gBRCAm/HER2-乳腺癌患者的复发风险仍然很高,因此急需其他的新疗法(如靶向治疗),以降低该患者群体的复发风险。


奥拉帕利是一款PARP抑制剂,靶向同源重组修复缺陷的癌症(合成致死机制),此前于2018年1月获FDA批准,用于治疗gBRCAm/HER2-的转移性乳腺癌患者(伴随诊断是 Myriad Genetics的BRACAnalysis CDx)。因此,研究人员为了研究奥拉帕利在gBRCAm/HER2-早期乳腺癌患者中的有效性和安全性,开启了全球多中心的III临床研究OlympiA,美国、英国、中国等23个国家共同参与。


近日,美国ASCO虚拟年会上公布了III期OlympiA的试验结果,让我们看到了奥拉帕利在携带gBRCAm/HER2-早期乳腺癌中的益处:相较于对照组,奥拉帕利将gBRCAm/HER2-早期乳腺癌患者浸润性肿瘤复发、继发性癌症或死亡风险降低了42%。三年后,85.9%的接受奥拉帕利治疗的患者仍然存活,并且没有发生浸润性乳腺癌和继发性癌症,而安慰剂组则为77.1%。3 这项研究结果对于早期乳腺癌的精准治疗具有里程碑式的意义!


同时,该试验的结果同步发表在《新英格兰医学杂志》上,显示:奥拉帕利的辅助治疗显著降低了gBRCAm/HER2-早期乳腺癌患者的复发风险。4



01  
OlympiA研究


OlympiA是一项III期、双盲、安慰剂对照、多中心试验,从23个国家的420个中心招募了1,836名已完成根治性局部治疗和新辅助或辅助化疗的gBRCAm/HER2-、高危早期乳腺癌患者,测试奥拉帕利与安慰剂作为辅助治疗的有效性和安全性。试验的主要终点是iDFS(无浸润性疾病生存期),关键的次要终点包括DDFS(远端无病生存期)和OS(总生存期


▲ OlympiA临床研究方案


中位随访2.5年后进行的第一次中期分析显示,奥拉帕利组相比安慰剂组,显著改善3年iDFS,绝对获益达到8.8%,两组3年iDFS为 85.9% vs. 77.1%,奥拉帕利降低患者浸润性肿瘤复发或死亡风险达到42%HR 0.58)。



次要研究终点方面,奥拉帕利组发生远端肿瘤复发的患者比例显著更低,两组3年DDFS为 87.5% vs. 80.4%,绝对获益达到7.1%,远端复发或死亡相对风险下降43%HR 0.57)。



同时,OS呈现获益趋势,两组3年OS比例为 92.0% vs. 88.3%,绝对获益达到3.7%,降低死亡风险32%HR 0.68),不过,目前尚未达到统计学差异,有待更长时间的随访。



就安全性而言,奥拉帕利组报告的不良反应(AE)与先前报告的药物一致。在接受奥拉帕利治疗的患者中报告的任何级别的最常见 AE 包括恶心 (57%)、疲劳 (40%)、贫血 (23%)、呕吐 (23%) 和头痛 (20%)。此外,安慰剂组最常见的任何级别 AE 是疲劳 (27%)、恶心 (23%)、头痛 (17%)、腹泻 (14%) 和关节痛 (12%)。


02  
胚系基因检测指南讨论


OlympiA的研究结果表明:gBRCAm正在成为早期乳腺癌全身治疗选择的重要生物标志物。


如果FDA批准奥拉帕利用于gBRCAm早期乳腺癌患者的辅助治疗,很可能会引发对当前胚系基因检测指南的讨论和重新评估,即何时对患者进行这些突变检测,这不仅影响到PARP抑制剂的治疗,还会影响患者未来的患癌风险和干预措施。


NCCN乳腺癌诊疗指南】目前的最新版NCCN乳腺癌诊疗指南(2021.V4),对于gBRCA1/2基因检测的推荐主要晚期转移性乳腺癌患者中,即所有复发性或转移性乳腺癌患者都需要进行gBRCA1/2突变检测,以确定PARP抑制剂治疗的候选者。随着OlympiA研究结果的公布,gBRCA1/2突变检测应扩展到早期乳腺癌患者中。



NCCN遗传性乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌指南】目前的最新版NCCN遗传性乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌指南(2021.V2)根据诊断的年龄和某些癌症的家族史,针对谁可以从基因检测中受益,制定了非常具体的指导原则。具体而言,NCCN建议对有乳腺癌病史的患者进行胚系基因检测,这些患者的血亲具有已知的癌症易感基因致病突变等因素;45岁以下诊断为乳腺癌;60岁以下诊断为TNBC;德系犹太人血统等。6仅遗传咨询,而不是基于药物治疗的选择



此前两项研究指出,如果乳腺癌患者仅根据NCCN指南的标准进行检测,则会漏检一半(50%)的胚系突变携带者。在少数族裔和服务不足的人群中,漏检的情况会更严重。7,8


所以,是否应向所有乳腺癌患者提供BRCA1和BRCA2的胚系突变基因检测?无论年龄、家族史或资格标准如何?


这是一个一直在讨论的话题,有人反对,有人同意。


反对】比如有专家认为,在65岁以上没有家族史的乳腺癌患者中,gBRCA1/2的突变频率非常低,仅在1%左右,那么检测可能不会带来经济或治疗上的好处。或者选择对目标人群进行检测,如HER2-,淋巴结阳性等临床特征。


同意】2019年2月10日,美国乳腺外科医生协会(ASBrS)发布了《关于遗传性乳腺癌综合征基因检测的共识指南》,建议对所有乳腺癌患者进行胚系基因检测,包括BRCA1/BRCA2和PALB2。9


正如去年《J Clin Oncol》所发表的梅奥诊所研究,建议扩大NCCN指南标准,为所有66岁以下乳腺癌女性提供胚系基因检测:所有≤65岁被诊断为乳腺癌的女性都应接受胚系基因检测,以鉴定有害突变,这些突变既增加了罹患继发性癌症的风险,又增加了亲属患癌的风险,这一改变将有助于识别98%具有BRCA1/2突变的女性乳腺癌患者,对于>65岁诊断为乳腺癌的女性,支持使用NCCN指南来决定谁应该接受胚系基因检测。10点击查看


随着最新OlympiA研究结果的公布,可能会让该领域的更多人有理由改变对gBRCA1/2进行广(普)泛(遍)检测的看法。这项研究也强调了在早期乳腺癌中识别gBRCA1/2突变的重要性,应在确诊时尽早进行gBRCA1/2基因检测,以指导后续手术及全程治疗方案的选择筛选是否是奥拉帕利的获益人群,这很可能会成为临床的标准规范。


最后,就奥拉帕利用于早期gBRCA1/2m乳腺癌辅助治疗的伴随诊断,官方人员表示,他们会与做基因检测的公司合作进行伴随诊断产品的开发。在OlympiA试验中,研究人员在中国地区使用的是华大基因的BRCA检测产品确定gBRCA1/2突变状态,在除中国之外的其他所有试验地区,使用的是Myriad Genetics的BRACAnalysis CDx检测产品确定gBRCA1/2突变状态。



参考资料: 

1.World Health Organization. Estimated number of cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. 

2. Dorling L, Carvalho S, Allen J, et al. Breast cancer risk genes — association analysis in more than 113,000 women.N Engl J Med 2021;384:428-39.

3.Tutt A, Garber J, Kaufman B, et al. OlympiA: a phase III, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA1/2 mutations and high-risk HER2-negative early breast cancer. Presented at: 2021 ASCO Annual Meeting; June 4-8, 2021; Virtual. Abstract LBA1.

4.A.N.J. Tutt, et al., Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer, The new England Journal of Medicine, June 3,2021.

5.NCCN breast cancer 2021.V4

6.NCCN Genetic/familial High-Risk Assessment:Breast,Ovarian,and Pancreatic 2021.V2

7.Beitsch PD, Whitworth PW, Hughes K, et al: Underdiagnosis of hereditary breast cancer: Are genetic testing guidelines a tool or an obstacle? J Clin Oncol 37:453-460, 2019

8.Yang S, Axilbund JE, O’Leary E, et al: Underdiagnosis of hereditary breast and ovarian cancer in Medicare patients: Genetic testing criteria miss the mark. Ann Surg Oncol 25:2925-2931, 2018

9.Manahan ER, Kuerer HM, Sebastian M, et al: Consensus guidelines on genetic’ testing for hereditary breast cancer from the American Society of Breast Surgeons. Ann Surg Oncol 26:3025-3031, 2019

10.Yadav S, Hu C, Hart S N, et al. Evaluation of Germline Genetic Testing Criteria in a Hospital-Based Series of Women With Breast Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020: JCO. 19.02190.


END

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关键词:
奥拉帕利,乳腺癌,基因,胚系,患者,癌症,风险

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