【4107】肿瘤微环境中淋巴细胞丰富区细胞密度对肝癌预后和基因表达图谱的影响

第一作者：Jeonghyuk Park, VUNO Inc.,Seoul, South Korea。
背景: 肿瘤微环境(TME)中的细胞和非细胞成分影响肝细胞癌(HCC)的预后和治疗。我们之前报道了一个基于深度学习的病理图像组织分割模型，显示了间质和恶性细胞的分布与基因表达对癌症存活率和分子亚型的影响[1]。

方法：从TCGA获得351例肝细胞癌(HCC)的临床结果数据、mRNA序列和组织病理学图像。我们建立了两个深度学习模型的组合算法：基于RESNET的组织分割模型和基于YOLO的细胞检测模型，使用已公布的数据集[2，3]。组织分割模型定义了具有以下主要成分的六个部分：恶性细胞、淋巴细胞、脂肪、间质、粘液和正常肝组织。细胞检测模型计算TME中细胞的密度和映射。通过富含TME的770个基因的mRNA-Sequq分析免疫图谱。这一综合分析定义了包括每淋巴细胞分段面积的细胞密度(CDpLA)在内的参数，CDpLA代表TME中淋巴细胞丰富区域的淋巴细胞密度。

结果：PTS分为高CDpLA组212例和低CDpLA组139例。高CDpLA定义为淋巴细胞密度>0.5(13618个细胞/mm2淋巴细胞区)。高CDpLA组的中位总生存期(OS)显著高于低CDpLA组(82.9vs37.8月，P<0.005)。OS中CDpLA的危险比为0.36(95%可信区间为0.18~0.72，P<0.005)。在有临床资料的患者中，丙型肝炎(HCV)29例，乙型肝炎(HBV)21例。29例丙型肝炎患者中，高CDpLA和低CDpLA分别为23例和6例，21例HBV患者中，高CDpLA和低CDpLA分别为17例和4例。酗酒53例，高CDpLA 26例，低CDpLA 27例。值得注意的是，高CDpLA的患者在丙型肝炎患者中有明显更好的OS(61.7vs19.9个月，p<0.005)。MRNA-seq分析显示，CDpLA高的HCV患者髓系抑制细胞相关基因(TRANK1、MEGF9、HS3ST2、GPNMB)的表达较低，而免疫激活相关基因(PLD4、IL3RA、TNFRSF4)的表达较高。

结论：有助于深度学习的TME分割和细胞检测模型显示CDpLA影响存活，而不是TME中的淋巴细胞总数。丙型肝炎患者CDpLA增高的可能性较大，CDpLA是HCV患者较强的预后指标。CDpLA增高的患者是免疫激活相关基因表达升高、免疫抑制基因表达降低。对免疫治疗和酪氨酸激酶抑制剂的临床反应的回顾性和前瞻性分析正在进行中。研究赞助商：无。

参考文献：Impact of cell density in lymphocyte-rich areas in the tumor microenvironment on prognosis and gene expression landscape in hepatocellular carcinoma.

编译：天津市肿瘤医院 管涛

【4146】 接受Ramucirumab(RAM)治疗的晚期肝细胞癌（aHCC）和甲胎蛋白（AFP）升高患者的预后和预测因素：来自两个III期试验的结果

第一作者：Josep M. Llovet, Mount Sinai Liver Cancer Program, Division of Liver Diseases, Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, NewYork, NY。

背景：aHCC患者AFP升高是一个具有明显分子特征的不良预后因素，包括高血管内皮生长因子(VEGF)信号和血管生成增加。RAM是一种人类IgG1单克隆抗体，也就是血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)抑制剂，在REACH-2试验中，与安慰剂相比，在甲胎蛋白升高的患者中，RAM显示出比安慰剂更高的存活率，并被接受为治疗AHCC的标准疗法。在REACH和REACH-2第三阶段试验的个人参与者数据(IPD)荟萃分析中，我们分析了AFP为400 ng/mL的患者的预后因素和RAM临床受益的预测因素。

方法: 对aHCC、ChildPugh A、ECOG功能状态(PS) 为1和既往使用索拉非尼的患者进行随机化分组(REACH 1:1;REACH-2: 2:1)，给RAM 8mg /kg处理或安慰剂Q2W。对AFP为400 ng/mL的患者(n=542)进行Meta分析。采用Cox比例风险回归模型进行单变量(UV)和多变量(MV)分析。MV使用UV的临界p值<0.1，与处理臂无关。采用Kaplan-Meier估计器和Cox模型评估总生存期(OS)。为了定义RAM获益的预测因子，我们评估了协变量交互作用的治疗条件。

结果：根据MV分析对AFP为400 ng/mL的患者的预后进行评估，人口统计学和基线疾病特征中的6个变量与RAM队列中较差的OS相关(ECOG PS 1，AFP>1000 ng/mL，Child-Pugh>A5，肝外部位>1，中性粒细胞/淋巴细胞比>3.2，天冬氨酸转氨酶>57U/L)，另外还有3个因素在整个队列中被确定(大血管侵犯的存在，病原性HCV与其他，碱性磷酸酶)。所有亚组都可得到RAM的好处，包括严重侵袭性的肝癌患者(AFP>4000 ng/mL；HR：0.64；95%CI：0.49-0.84)和那些与非酒精性脂肪性肝炎/酒精相关的aHCC患者(HR：0.56；95%CI：0.40-0.79)。值得注意的是，仅有两个治疗出现(TE)事件与RAM存活率的改善显著相关：TE-高血压(p interaction=0.0392)和TE-腹水(p interaction =0.0001)。然而，考虑到TE事件是随机化后才能观察到的因素，对这些结果的解释应该谨慎。

结论：在aHCC和AFP升高的患者中发现了几个预后不良的OS因素。无论基线预后变量如何，RAM都能提供OS益处，侵袭性HCC患者和经历TE高血压或TE腹水的患者获益更大。

临床试验信息：NCT01140347；NCT02435433。

研究赞助商：Eli Lilly and Company。

参考文献：Prognostic and predictive factors in patients treated with ramucirumab (RAM) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) and elevated alphafetoprotein (AFP): Results from two phase III trials.

编译：天津市肿瘤医院 管涛

【TPS4158】一项关于吉西他滨和顺铂加或不加CPI-613作为晚期不能切除胆道癌(BILT-04)患者一线治疗的多中心随机1b/2期研究

第一作者：Vaibhav Sahai, University of Michigan, Ann Arbor, MI。

背景：晚期胆道癌(BTC)患者(PTS)尽管进行了全身化疗，但预后不良。吉西他滨和顺铂是标准的一线系统疗法，总有效率(ORR)为26%，中位总生存期为11.7个月。这项由研究者发起的多机构1b/2期试验旨在调查吉西他滨、顺铂和CPI-613在晚期BTC患者中的作用。CPI-613是一种稳定的脂酸盐类似物，在癌细胞线粒体中优先抑制三羧酸(TCA)循环中的丙酮酸脱氢酶和戊二酸脱氢酶。

方法：关键的合格标准包括组织学证实的、转移的或不能切除的BTC(肝内或肝外和胆囊内)，未经系统治疗的BTC，RECIST v1.1中可测量的疾病，ECOG PS 0-1。1b期部分(n=20分；TiTE-CRM方法学)的主要目标是确定联合用药的推荐2期剂量，而对于2期部分，ORR(n=48-58病人；2：1随机)。假设零假设ORR为25%，替代假设ORR为43%，该正在进行的试验至少有80%的能力(单侧α值为0.05)来确定研究组的治疗效果。次要目标包括评估该患者群体的无进展存活率、总体存活率和安全性。探索性目标包括在肿瘤样本和系列采集的血液(治疗前、治疗中和治疗后)中鉴定反应和耐药的分子标志物，包括完整的外显子/转录分析和免疫组织化学染色(PDK、PDH、KGDH、SOD2和CD79a)。吉西他滨1000 mg/m2、顺铂25 mg/m2加或不加CPI-613(剂量水平分别为500 mg/m2、1000 mg/m2、1500 mg/m2、2000 mg/m2)，将在每21天的第1天和第8天进行静脉注射。在没有疾病进展的情况下，患者可以继续治疗长达2年。总的应计目标是68-78个可评价的病人。到目前为止，计划在1b期部分登记的20例患者中，有5例没有剂量限制性毒性。

临床试验信息：NCT04203160。研究赞助商：密歇根大学拉斐尔制药公司。

参考文献：A multicenter, randomized phase 1b/2 study of gemcitabine and cisplatin with or without CPI-613 as first-line therapy for patients with advanced unresectable biliary tract cancer (BilT-04).

编译：天津市肿瘤医院 管涛

【TPS4159】IMMULAB试验：早期肝细胞癌(HCC)患者使用帕博利珠单抗免疫治疗联合局部消融的II期试验

第一作者：Arndt Vogel, Hannover Medical School,Hannover, Germany。

背景：研究人员发起的IMMULAB研究调查了抗PD1抗体帕博利珠单抗对肝癌患者进行围介入治疗的临床活性，这些患者可能需要通过射频消融(RFA)、微波消融(MWA)或近距离治疗进行局部消融，或者(推荐对于大于3 cm的肿瘤)联合TACE进行局部消融。排除肝外疾病患者。已知局部消融可导致肿瘤破坏，随后抗原释放，从而产生宿主获得性免疫反应。然而，肿瘤可以通过上调PD-L1/PD-1的表达，抑制CD8+和CD4+T细胞的功能而迅速克服免疫应答。因此，局部消融和抗PD1抗体的结合可能通过激活免疫细胞和破坏免疫抑制机制而显示出有趣的效果。

方法：这是一项前瞻性研究人员启动的单项多中心II期试验，研究PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合局部消融治疗早期肝细胞癌(HCC)。Child-Pugh分级为6分的患者，包括局部消融的高危候选患者(定义为患者有5个直径为7cm[最长轴]的肿瘤结节或有血管浸润的患者)接受200 mg帕博利珠单抗静脉注射。每3w 1次，2个周期。之后，在第3周期的第1天进行放射成像和局部消融。消融后2天进一步应用帕博利珠单抗(200 Mg)，此后每隔3周进行一次治疗，总疗程最长可达12个月。计划登记30名患者。主要疗效终点是经过2个周期的帕博利珠单抗治疗后，在实施局部消融之前的总体应答率(RECIST 1.1)，旨在通过帕博利珠单抗介入前治疗对边界候选者进行转换或降级。总体招募已经开始；目前(2021年2月)计划的30名患者中有18名已经招募。

临床试验信息：NCT03753659。研究赞助商：MSD。

参考文献：The IMMULAB trial: A phase II trial of immunotherapy with pembrolizumab in combination with local ablation for patients with early stage hepatocellular carcinoma (HCC).

编译：天津市肿瘤医院 管涛

【TPS4160】卡瑞利珠单抗加阿帕替尼联合TACE和冷冻消融治疗晚期肝癌的一线治疗

第一作者：邢文阁，天津医科大学肿瘤研究所和医院介入治疗科，中国天津肿瘤国家临床研究中心肿瘤防治重点实验室。

背景：肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是世界上一种常见的癌症，是癌症相关死亡的主要原因之一，尤其在我国更是如此。大多数HCC患者在晚期被诊断，需要多学科治疗。IMbrave 50试验报道了atezolizumab和bevacizumab联合治疗晚期肝癌的成功疗效，提示了免疫治疗和抗血管生成治疗联合治疗肝癌患者的潜在疗效。在一些研究中，我们探讨了免疫治疗和肝脏定向治疗的组合方法，如经动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)、微波消融(MWA)和冷冻消融。大多数联合介入治疗都显示出其相对于任何单一治疗方案的巨大优势，这可能是由于多模式治疗的免疫增强作用。在这项研究中，我们评估了卡瑞利珠单抗、甲磺酸阿帕替尼联合TACE 和冷冻消融术治疗晚期HCC的有效性和安全性。

方法：本研究是一项开放式、单臂、单中心、2期临床试验，研究对象为晚期肝癌患者。符合以下标准的患者将入选：(1)18-75岁；(2)Child-Pugh分级A或B级；(3)巴塞罗那临床肝癌B期或C期，或中国肝癌分期(CNLC)IIb~IIIa期；(4)ECOG PS 0~1分；(5)无系统治疗史；(6)预期寿命超过12周；(7)器官功能充足。关键的排除标准是活动性自身免疫性疾病病史，或同时使用免疫抑制药物或全身使用免疫抑制剂量的皮质类固醇。符合条件的患者接受卡瑞利珠单抗200 mg静脉滴注，每2周一次，阿帕替尼250 mg，每日1次，连续4周为一个疗程，持续治疗1年或出现不可接受的毒性或疾病进展。化疗方案包括奥沙利铂100~150 mg、氟尿嘧啶750~1000 mg、洛铂30~50 mg、雷替曲塞2~4 mg、表柔比星40~80 mg。TACE术后2 ~ 3周，在CT引导下行经皮冷冻消融术。采用TACE和冷冻消融术联合治疗，周期由研究者评估。主要终点是客观缓解率(根据mRECIST，完全或部分缓解)和无进展生存期(时间范围从随机到首次出现疾病进展或任何原因导致的死亡)。

该试验已在中国临床试验注册中心(ChiCTR2100043044)注册，目前正在进行中。临床试验信息:ChiCTR2100043044。研究赞助商:无。

参考文献:Camrelizumab plus apatinib combined with TACE and cryoablation in the first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma.  

编译：天津市肿瘤医院 管涛

【TPS4161】曲妥珠单抗加改良FOLFOX治疗吉西他滨/顺铂难治性HER2阳性胆道癌(BTC)的第二阶段试验：韩国癌症研究小组的多机构研究(KCSG-HB19-14)

第一作者：Choong-kun Lee, Yonsei Cancer Center, Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, South Korea。

背景：胆道癌(BTC)是最致命的癌症之一，治疗选择有限，在大多数高收入国家通常罕见，但在韩国相对流行。最近的基因组分析提供了药物分子靶点，包括HER2扩增，约占总BTC患者的15%。曲妥珠单抗是一种针对HER2的人源化单克隆抗体，已知在HER2阳性乳腺癌和胃癌患者中有疗效，但尚未在HER2阳性BTC患者中进行前瞻性试验。改良的folfox方案目前正在III期ABC-06试验中作为BTC的二线治疗方案进行试验。这项II期研究正在研究联合曲妥珠单抗和改良folfox作为her2阳性BTC的二线或三线治疗。

方法: 本研究(KCSG-HB19-14；NCT04722133)为II期多机构单臂试验，评价曲妥珠单抗联合改良FOLFOX治疗HER2阳性BTC吉西他滨/顺铂耐药患者的疗效和安全性。主要纳入标准为HER2阳性(定义为IHC3+，或IHC2+/ISH+；ISH+定义为HER2/CEP17 2.0，或NGS定义为ERBB2基因拷贝数为6.0)BTC(肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌)患者，接受吉西他滨/顺铂联合化疗(允许使用一到两种细胞毒化疗药物)，ECOG 0或1，器官功能良好。患者接受曲妥珠单抗-pkrb 4mg/kg (6mg/kg负荷后)D1，奥沙利铂85mg/m2 D1，亚叶酸200mg/m2 D1, 5-FU 400mg/m2丸D1, 5-FU 2400mg/m2输注D1-2，每2周注射一次，直至出现不可接受的毒性反应或疾病进展。该研究采用Simon的两阶段设计，以RECIST v1.1的客观缓解率(ORR)为主要终点。次要终点包括无进展生存期、疾病控制率、总生存期、安全性、生活质量和相关生物标志物的探索。如果在第一阶段满足预先指定的ORR阈值，将招募更多的患者。该研究将招募多达34名患者，目前在韩国的8个地点进行招募人员。截至2021年2月，已有16名患者入组。已达到预定的应计第一阶段活动目标;第二阶段开始于2021年2月。

临床试验信息：NCT04722133。研究赞助商：Boryung制药公司、Celltrion公司、韩国癌症研究小组。

参考文献：A phase II trial of trastuzumab plus modified-FOLFOX for gemcitabine/cisplatin refractory HER2-positive biliary tract cancer (BTC): Multiinstitutional study of the Korean Cancer Study Group (KCSG-HB19-14).
编译：天津市肿瘤医院 管涛

【TPS4162】 替换试验正在进行中：阿替利珠单抗和贝伐单抗联合治疗TACE不适合且超过7个标准的中期肝癌患者：一项II期研究

第一作者：Kazuomi Ueshima, Kindai University Faculty of Medicine, Osakasayama, Japan。

背景：经动脉化疗栓塞术(TACE)是在没有系统治疗的情况下发展起来的中期肝癌患者的标准治疗方法。这一阶段包括某些不适合TACE的亚群，例如超过7个标准。最近，美国肝病研究协会和亚太原发性肝癌专家会议在他们的共识指南中建议对这些患者进行系统治疗，以在不损害肝功能的情况下实现2年以上的总生存期(OS)。然而，关于这一人群的系统治疗的数据还不够多。根据III期随机对照试验IMbrave150，联合应用抗PD-L1抗体阿替利珠单抗(ATEZO)和抗VEGF抗体贝伐单抗(BEV)相比索拉非尼可显著改善OS、无进展存活率(PFS)和总应答率(ORR)。索拉非尼是不能切除的HCC的标准治疗方法。因此，在这项试验中，我们调查了ATEZO+BEV联合治疗超过7项标准的肝癌患者的有效性和安全性。

方法: 替代试验是一项多中心、单臂II期的ATEZO+BEV联合治疗研究。关键的合格标准是年龄大于20岁，ECOG功能状态0-1，Child-Pugh A，无血管侵犯，无肝外转移，超过7项标准，以及既未接受系统治疗也未接受TACE的患者。每3周给药1次Atezo 1200 mg/body + Bev 15 mg/kg。主要终点是mRECIST 的PFS。次要终点包括无进展生存期(PFS)、ORR、每个mRECIST的反应持续时间(DOR);PFS, ORR, DOR按RECIST ver.1.1;OS和安全性，包括基于白蛋白-胆红素(ALBI)评分的肝功能变化，直至疾病进展。总共需要60个事件来调查6个月PFS率的目标点估计(零人群:55%，替代人群:73%)的假设。因此，估计样本量为70例。此外，将Atezo+Bev治疗的结果与大约600名TACE治疗的连续中期HCC患者的结果进行比较，使用倾向评分匹配方法，作为Atezo+Bev治疗可能替代TACE的探索性分析。患者于2020年12月开始入组，截至21日16日共入组12例患者。

临床试验信息：JRCTs071200051。研究赞助商：Chugai pharmaceuticals。

参考文献：REPLACEMENT trial in progress: Combination therapy with atezolizumab plus bevacizumab for TACE unsuitable patients with beyond up-to-seven criteria in intermediate stage hepatocellular carcinoma: A phase II study.

编译：天津市肿瘤医院 管涛

【TPS4163】一项评估作为代偿性肝硬化患者晚期肝癌二线治疗的卡博替尼的起始剂量减少和剂量递增的II期研究

第一作者：Jorg Trojan, University Hospital, Johann Wolfgang Goethe-University Frankfurt,Frankfurt, Germany。

背景：多靶点酪氨酸激酶抑制剂Cabozantinib被批准用于治疗成人晚期肝细胞癌(HCC)，这些人以前曾接受索拉非尼治疗。在关键的3期CELESTIAL试验中，与安慰剂治疗的患者相比，卡博替尼治疗的OS和PFS有显著改善(Abou-Alfa GK et al. N Engl J Med 2018;379:54-63)。然而，62%的患者需要减少卡博替尼的剂量，平均每日剂量为35.8mg。因治疗相关不良事件(TRAEs)导致的停药率为16%，3-4级TRAEs的发生率为68%。对于一线使用索拉非尼治疗的HCC患者，减少200mg BID的起始剂量并不会降低OS，而是显示出索拉非尼停药率下降的趋势(Reiss KA et al. J Clin Oncol 2017; 35:3575-3581)。CaboRISE试验的目的是研究减少卡博替尼起始剂量对耐受性、安全性和有效性的影响。

方法：CaboRISE试验是一项开放式、单臂、多中心的II期试验，包括二线治疗的晚期肝细胞癌(HCC)代偿性肝硬化(Child-Pugh A)患者，在一线用索拉非尼或lenvatinib治疗后的二线治疗。40名可评估的患者将参加这项研究，他们将接受减少的起始剂量，每天40mg，持续4周，随后剂量增加到60mg，每天一次，以维持到疾病进展或无法忍受的毒性。该试验的目的是评估减少卡博替尼起始剂量的耐受性，以便将与治疗相关的不良事件导致的治疗中止率降低到10%以下。主要终点是由TRAEs引起的治疗中止率。次要终点是总存活率、10周无进展存活率、客观应答率、治疗时间、治疗暴露、毒性和生活质量。CaboRISE试验的研究始于2020年10月。到2021年2月，德国各地已经启动了7个中心，计划中的40名患者中总共有4名已经登记。这项研究目前正在进行中。这项研究由Ipsen提供资金支持。ClinicalTrials.gov: NCT04522908 EudraCT: 2020-000775-20. Clinical。

临床试验信息：NCT04522908。研究赞助商：Ipsen Pharma GmbH。

参考文献：CaboRISE: A phase II study evaluating reduced starting dose and dose escalation of cabozantinib as second-line therapy for advanced HCC in patients with compensated liver cirrhosis.

编译：天津市肿瘤医院 管涛

【TPS4164 】NUC-1031+顺铂与吉西他滨+顺铂用于晚期胆道癌患者的一线治疗研究(NuTide：121)

第一作者：Jennifer J. Knox, Princess Margaret Cancer Center, University Health Network, Toronto, ON, Canada。

背景：胆道癌(BTC)是一种侵袭性疾病，预后不良。吉西他滨+顺铂(GemCis)是公认的全球治疗标准(SoC)，但已知与吉西他滨的转运、激活和分解相关的关键抗癌机制限制了其在包括BTC在内的一系列肿瘤类型中的临床活性。NUC-1031是吉西他滨的一种磷酸化转化，旨在克服这些关键的耐药性机制，并在细胞中产生更高水平的活性抗癌代谢物dFdCTP。单药NUC-1031在晚期实体瘤的I期研究和NUC-1031 +顺铂用于晚期BTC一线治疗的Ib期ABC-08研究中已观察到良好的疗效。在2个剂量组(NUC-1031 625 mg/m2或725 mg/m2 +顺铂25 mg/m2，第1天和第8天，周期为21天)的21例患者中，有16例被认为是可评价疗效的。在这一人群中，1例患者有CR, 6例患者有PRs, ORR为44%(7/16)。这优于SoC方案报道的26% ORR。另外，有6例患者出现SD, DCR为81%(13/16)。联合用药耐受性良好，未出现意外的AEs或DLTs。NUC -1031联合顺铂的推荐剂量为725 mg/m2。耐受性概况以及令人鼓舞的疗效促使了一项全球注册研究的启动。

方法：NuTide：121是用于晚期BTC一线治疗的NUC-1031+顺铂与GemCI的III期开放随机研究。患有组织学或细胞学证实的BTC(包括胆管癌、胆囊癌或壶腹癌)的年龄大于18岁患者，如果之前没有接受过局部晚期/转移性疾病的系统化疗，则符合研究标准。共有828名患者被随机(1：1)分为725 mg/m2 NUC-1031或1000 mg/m2吉西他滨，均为25 mg/m2顺铂，分别在21天周期的第1天和第8天接受治疗。主要终点是OS和ORR。次要终点包括PFS、安全性、PK和患者报告的生活质量。除了最后的分析，还计划进行三项中期分析。这项研究已经通过了初步的安全性分析，不需要修改协议。NuTide：121目前正在北美、欧洲和亚太地区的大约130个地点进行。

临床试验信息：NCT04163900。研究赞助商：NuCana。

参考文献:Phase III study of NUC-1031 + cisplatin versus gemcitabine + cisplatin for first-line treatment of patients with advanced biliary tract cancer (NuTide:121).

编译：天津市肿瘤医院 管涛

【TPS4165】首次对高选择性FGFR2抑制剂RLY-4008进行人体研究，用于肝内胆管癌和其他晚期实体肿瘤患者

第一作者：Alison M. Schram, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY。

背景：晚期实体肿瘤中通过基因组重排、基因扩增或点突变激活FGFR2的致癌基因为使用精确肿瘤学方法快速开发高选择性FGFR2抑制剂提供了快速临床开发的机会，从而为基因组定义的患者群体带来临床益处。不幸的是，由于目前的非选择性小分子抑制剂(PAN-FGFRi)遭受异构体毒性(FGFR1-高磷血症；FGFR4-腹泻)和靶向获得性耐药性，导致疗效有限，主要限于FGFR2-融合和肝内胆管癌(ICC)，这一机会仍然很大。Rly-4008是一种新型的口服FGFR2抑制剂，旨在通过有效和选择性地靶向原发致癌FGFR2改变和获得性耐药突变来克服panFGFRi的局限性。我们在FGFR2改变的晚期实体肿瘤患者中启动了RLY-4008的首个人类(FIH)精确肿瘤学研究，主要目的是确定RLY-4008的最大耐受剂量/推荐2期剂量(MTD/RP2D)和不良事件(AE)分布，以及关键的次要目标，以评估血液和肿瘤组织中的FGFR2基因型、药代动力学(PK)和抗肿瘤活性。

方法: 这是一项关于RLY-4008(NCT04526106)的全球性、多中心、FIH剂量递增/扩展研究，研究对象为FGFR2改变(根据局部评估)、ECOG功能状态为0-2、根据RECIST 1.1标准可测量或可评估的疾病、难治、耐受或拒绝标准治疗(包括PAN-FGFRi)的成人实体肿瘤患者。FGFR2的改变将通过中心实验室评估进行回顾性确认。对于剂量递增(N~50)，RLY-4008按照贝叶斯最优间隔设计连续给药，以4周为周期，以QD/BID方式连续给药，允许加速剂量滴定，增加可耐受剂量水平的额外累积量，并在必要时探索替代方案。MTD是通过所有剂量水平的剂量限制毒性比率的Logistic回归来确定的，根据观察到的AEs、PK和抗肿瘤活性，可以认为RP2D小于MTD。随着剂量的增加，剂量的增加(N~75)将在MTD/RP2D使用RLY-4008治疗患者，包括5组(除第2组外)；1.FGFR2融合+ICC 患者；2.FGFR2融合+ICC患者，既往无FGFR2; 3.FGFR2融合+PTS与其他实体瘤；4.FGFR2-突变+实体瘤患者；5.FGFR2-扩增实体瘤PTS。主要终点是MTD/RP2D和AE图谱；关键次要终点是血液和肿瘤组织中的FGFR2基因型、PK参数、总体应答率和符合RECIST 1.1的应答持续时间。美国开始SEP2020招募受试对象，欧洲/亚洲正在启动。

临床试验信息：NCT04526106。研究赞助商：接力治疗。

参考文献：First-in-human study of highly selective FGFR2 inhibitor, RLY-4008, in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma and other advanced solid tumors.

编译：天津市肿瘤医院 管涛11

【TPS4166】ceralasertib和olaparib或ceralasertib和durvalumab联合用于晚期胆道癌症的DNA损伤反应的伞式研究:一项正在进行的2期试验

第一作者：Jee Sun Yoon, Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seoul, South Korea。

背景：Ceralasertib(AZD6738)是一种选择性ATR抑制剂，可导致停滞的复制叉子坍塌，导致双链DNA断裂积累，有望与免疫检查点抑制剂(ICI)或PARP抑制剂具有协同抗肿瘤作用。首先，ceralasertib对DNA的损伤积累诱导肿瘤细胞死亡，导致肿瘤特异性抗原的释放，改变肿瘤微环境促进抗原呈递，增强ICI的抗肿瘤作用。其次，通过同时抑制PARP和ATR下游的两条DNA损伤反应(DDR)通路，癌细胞无法修复受损的DNA，导致细胞死亡。在1期研究(NCT02264678)中，Ceralasertib与durvalumab 或olaparib联合应用于实体肿瘤，显示了良好的抗肿瘤活性和可控的毒性(NCT02264678)。在临床前研究中，ceralasertib作为单一疗法和联合化疗在胆道癌(BTC)中显示出强大的抗肿瘤作用(Nam, et al, 2019)。

方法：这是一项开放的2期伞式研究，评估Ceralasertib联合duvalumab或olaparib治疗晚期BTC的疗效。符合条件的患者有组织学证实的BTC(包括肝内或肝外胆管癌、胆囊癌或壶腹癌)，至少一次化疗失败，ECOG表现状态为0-1。排除曾接受ICI、ATR或PARP抑制剂治疗的患者。每个周期由4周组成。在ceralasertib /durvalumab队列中，37例患者将接受durvalumab 1.5g(第1天)和ceralaserti240mg(第15-28天)，每日两次。在ceralasertib /olaparib队列中，37例患者接受ceralasertib 160mg每日一次(第1-7天)和olaparib 300mg每日两次(第1-28天)。主要终点是疾病控制率，关键次要终点包括总反应率、无进展生存期、总生存期和安全性。目前正在收集组织和血液样本用于转译生物标志物研究。

临床试验信息：NCT04298021。研究赞助商：无。

参考文献：DNA-damage response-umbrella study of the combination of ceralasertib and olaparib, or ceralasertib and durvalumab in advanced biliary tract cancer: A phase 2 trial-in-progress.

编译：天津市肿瘤医院 管涛