协和史话 | 宋鸿钊与绒癌化疗根治研究

2021
06/11

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北京协和医院
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“绒癌的根治疗法及推广”获1985年度国家科学技术进步奖一等奖,主要完成人为宋鸿钊、吴葆桢、唐敏一、王元萼、杨秀玉。


 


福田公墓位于风景秀美的北京西郊八大处附近,肃静的墓园里安葬着诸多近现代杰出人物,王国维、钱三强、许光达……这里还是很多医学界大师的长眠之地,中国工程院院士宋鸿钊之墓就坐落于此,墓前八个大字“济世华佗,绒癌克星”概括了他一生的卓越贡献。


宋鸿钊出生于1915年,是苏州名门之后。他1937年从东吴大学医预科毕业后考入北京协和医学院,因日军侵华,直至1938年方获入学。1942年协和医学院因被侵华日军占领而被迫关门,宋鸿钊辗转到上海医学院红十字会医院完成学业,之后在上海、苏州等地行医。1948年协和复院后,宋鸿钊回到协和并在妇产科工作。协和医学院为他们这届学生补发了毕业文凭,授予医学博士学位,这是“老协和”的最后一届毕业生。


绒癌属恶性滋养细胞肿瘤,是“绒毛膜癌”的简称,它是一种高度恶性而罕见的妇科恶性肿瘤,绝大多数起源于妊娠时的滋养细胞,具有极强的侵蚀性,往往很早就出现转移,致死率极高,有“凡是绒癌者不能存活,凡是能活者不是绒癌”之说。以宋鸿钊为首的研究者们经过数十年的共同努力,使绒癌从死亡率90%到根治率90%,甚至有了“如果人一生中必须得一次癌,那最好是得绒癌,因为它能治愈”之说。这是在20世纪80年代以前,我国得到国际公认的能够达到甚至领先国际水平的医疗成就之一。


创举:化疗根治绒癌

宋鸿钊对于绒癌的研究始于1949年,起初是沿用国际上通用的手术方法,仅有极少数病变局限于子宫的患者获得治愈,转移患者均死亡,之后加用放疗也未能取得改善。宋鸿钊意识到绒癌转移是一个全身播散的过程,手术、放疗仅是局部手段,难以取得满意疗效,于是从1953年开始寻找有效的药物治疗方法,先后试用过氮芥、激素、中药等,均未获得满意疗效,直至使用6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)时才出现了第一丝曙光。


 

▲ 宋鸿钊(右)与同事探讨科研问题


绒癌的滋养细胞来自胎盘,宋鸿钊在动物实验中发现6-MP对于胎盘滋养细胞具有破坏作用。6-MP是当时用于治疗白血病的药物,尚未有用于绒癌的先例。宋鸿钊最初将6-MP用于治疗绒癌时沿用的是内科的小剂量、长疗程方案,患者在用药期间死亡。面对失败和随之而来的某些嘲讽与挖苦,宋鸿钊没有放弃,而是征得家属同意为患者做了尸检,结果发现患者的肿瘤已经出现坏死现象,说明药物起了作用。为什么药物有效但患者仍然死亡?宋鸿钊分析认为,可能是由于所使用的药物剂量小、疗程长,导致药物尚未充分发挥效果,而患者疾病就已经进展到了死亡。因此,宋鸿钊开始尝试提高药物剂量并缩短疗程时间。经过认真仔细的观察与调整,终于有患者通过6-MP化疗获得了痊愈。


这是人类历史上第一个通过化疗获得治愈的实体瘤。值得注意的是,与此同时,国外也尝试使用甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治疗绒癌获得成功。有趣的是,做出这项开创性成就的研究者中也有一位李姓华人。在绒癌的研究队伍中,从那时到现在,从国外到国内,华人研究者们取得了卓越的研究成果。


在取得初步成绩之后,宋鸿钊继续推进研究。加大药量提高疗效的同时,毒副作用也增加了,有的患者出现了严重的感染,甚至有患者因为毒副作用而死亡。在那个年代,癌症被认为是不治之症,对于已有转移的患者还要尝试治疗,出现了严重并发症,不免引来一些指责与嘲讽。宋鸿钊一方面为患者的不幸而深感内疚,同时又认为既然方法有效就不应轻易放弃,因为不治的话患者必然死亡,至于副作用,则应当想办法研究克服。他仔细分析了每个患者的具体情况,找出患者发生严重毒副作用甚至死亡的原因:有疾病本身的因素,也有工作的失察之处,更有可总结的经验规律。宋鸿钊亲自在病房观察患者、亲自进行血常规检查,逐渐摸索出了患者毒副作用发生发展的规律,对于患者血象的变化进行了细致的观察,描绘出不同类型的血细胞的独特变化曲线,如化疗后白细胞计数的“U”形变化和血小板计数的“V”形变化等。找出原因和规律后,宋鸿钊根据具体情况采取有针对性的措施,使化疗的安全性得到提高,更多的患者获得了痊愈。


随着化疗的开展,新的问题又出现了,有些患者出现耐药情况,肿瘤在有所消退后又再度进展,不能取得满意疗效。宋鸿钊开始探寻新的化疗药物与方案。鉴于5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)与6-MP同属抗代谢药物,而动物实验中,5-FU对于滋养细胞有强烈的破坏作用,宋鸿钊决定尝试使用5-FU治疗绒癌。刚开始也是沿用治疗其他肿瘤的小剂量静脉注射法,结果副作用大、疗效不佳。面对失败,宋鸿钊依旧仔细分析观察,发现注射较慢的患者副作用小而耐受性好,于是将用药方法改为静脉缓慢滴注,果然副作用大为减轻,之后再提高化疗剂量,结果取得了比6-MP更好的疗效,副作用也比6-MP小,更多的患者获得了痊愈。


在总结大剂量有效化疗经验的基础上,宋鸿钊又找到了更生霉素(KSM)、溶癌灵(AT1438)、消瘤芥(AT1258)等药物。这些药物,或交替,或联合,降低副作用,克服耐药,使得大多数患者获得了治愈。


乘胜追击,宋鸿钊对剩余的少数疗效不佳的患者进行分析,发现这类患者多属广泛转移的晚期患者。宋鸿钊在总结与分析不同部位转移瘤特点的基础上,又尝试对不同部位的转移瘤进行有针对性、多途径的给药方式。通过局部注射、动脉插管、鞘内注射等措施,使得一些广泛转移的晚期濒死患者也获得痊愈,绒癌化疗根治取得了空前的成功。


 

宋鸿钊带领课题组成员查房,左起:宋鸿钊、杨秀玉、张伟、吴葆桢、王元萼


患者治愈后,一个新的问题又出现了。由于绒癌起源于妊娠,子宫是原发灶,因此子宫切除在当时是治疗措施的一部分。但是,绒癌患者多数是年轻人,有生育要求,而切除子宫就永远失去了生育功能,极大地影响了患者的生存质量,甚至造成家庭破裂等悲剧。宋鸿钊认为,医生的责任不仅在于挽救患者的生命,还要考虑患者的生活质量,于是决定进行保留子宫的尝试。这个尝试具有很大风险:保留子宫会不会增加复发机会?子宫保留后有没有功能?所生的孩子会不会畸形等,既没有可循的经验,也遭到很多人的质疑。


面对这些问题,宋鸿钊没有退缩。他首先通过查阅文献寻找依据,认为绒癌没有遗传性,肿瘤患者化疗后也没有增加日后怀孕时胎儿的畸形率;其次,他证实化疗后患者卵巢具有排卵功能;再次,有选择地为有生育要求的年轻患者开展了化疗痊愈后保留子宫的尝试,结果发现患者可以恢复月经。经过一系列尝试后,在医患双方的共同努力下,终于有了化疗痊愈后保留子宫获得正常生产的病例。


如今,对于合适的患者保留生育功能已经是绒癌治疗的普遍选择。千万绒癌患者不仅肿瘤得到根治,而且生育的后代也能健康成长。


 

宋鸿钊(左一)在出门诊


杰出:成为国际标准

作为协和培养出来的学生,宋鸿钊具有协和人认真、执着的钻研精神,从研究伊始,他就以高标准要求自己,数十年不懈努力,在滋养细胞肿瘤的研究中作出了不朽的贡献。


在滋养细胞肿瘤的化疗方面,宋鸿钊创立的一系列化疗解决方案,从药物选择、配伍到给药途径、顺序、速度,以及对疗效和副作用的总结,得到了国际滋养细胞肿瘤研究界的认可。如今,中国方案已经被列入国际妇产科联盟(FIGO)的指南中,这是中国人对于肿瘤研究作出的世界级贡献。


宋鸿钊另一个开创性的杰出贡献是他对于绒癌分期的研究。宋鸿钊总结了北京协和医院绒癌患者的尸检和手术病例资料,发现了绒癌发生发展的规律:①绒癌起源于妊娠子宫;②由于滋养细胞的侵蚀而扩散至宫旁和阴道;③瘤栓随静脉回流到右心,最终到达肺部终末血管而形成肺转移;④肺转移瘤侵蚀肺静脉回流到左心,最终到达远处器官,形成转移。总结上述规律,宋鸿钊提出了绒癌的临床分期,将上述阶段分别称为“Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期”。宋氏绒癌临床分期符合疾病的发展规律,直观易记,在20世纪60年代提出后就被普遍接受,在20世纪80年代被接受为国际标准,至今FIGO的滋养细胞肿瘤分期标准仍然是基于“宋氏分期”。


一个令人感慨的小插曲是,宋鸿钊的成就在20世纪80年代之前并不被国外所知。改革开放后,宋鸿钊出国开会,有外国人提出类似宋氏分期的说法,自诩首创。宋鸿钊拿出翔实资料证明自己早在20世纪60年代就已经基于可靠的临床病理资料提出了解剖分期,据理力争,最终得到了认可。如今,在国际会议上,每当提到绒癌分期,无论中外学者,均会提到这是宋鸿钊提出的方案。


绒癌脑转移属晚期,死亡率极高。宋鸿钊观察、总结了脑转移患者的表现,提出了瘤栓期(有一过性、不易发觉的复视、失神等症状,影像学看不到肿瘤)—脑瘤期(有明显偏瘫、失语等症状,影像学可见肿瘤)—脑疝期(病情基本不可逆转)的绒癌脑转移发生发展规律,指出如能尽早在瘤栓期发现征兆,可以大幅提高患者的治愈率。至今,宋鸿钊对于脑转移规律的这些描述,仍然是不可逾越的经典。


宋鸿钊对于绒癌患者化疗后保留生育功能的研究是非常超前的创举。这一研究始于20世纪60年代,到80年代,宋鸿钊就已经报道了超过500例患者的保留生育功能的研究,这是当时世界范围内的最大宗报道,引起强烈反响,开妇科恶性肿瘤保留生育功能治疗的先河。


宋鸿钊还非常注重治疗经验的推广工作,1972年起在北京协和医院举办40多期绒癌学习班,1978年起在全国各地举办了50多期绒癌学习班,自费编印教材,亲自授课,推广绒癌诊治方法,并帮助建立地区性绒癌诊治中心,使得全国范围内的绒癌治疗水平得到极大提高。


宋鸿钊在绒癌研究领域取得的诸多卓著成就,获得了国内外的肯定:获1985年度国家科学技术进步奖一等奖,同年获选为绒癌研究权威机构国际滋养细胞疾病研究会(ISSTD)主席,并在北京举办了国际滋养细胞肿瘤第四届双年会;1990年获陈嘉庚首届医学奖;1994年当选为中国工程院院士;1995年获何梁何利科技进步奖;1996年被聘为英国(伦敦)皇家妇产科医师学院院士。基于宋鸿钊院士为首的团队对于绒癌的卓越研究,北京协和医院妇产科也因此成为国际知名的滋养细胞肿瘤研究中心。


 

▲ 宋鸿钊


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关键词:
宋鸿钊,绒癌,根治,化疗,药物,子宫,规律

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