肠道菌群对接受免疫治疗癌症患者的作用:饮食和药物治疗的影响

2021
06/10

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古麻今醉
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肠道菌群指肠道内生存的微生物群落,对人体健康至关重要。

肠道菌群指肠道内生存的微生物群落,对人体健康至关重要。肠道菌群的组成成分之间互相影响,并与宿主的免疫系统相互作用影响疾病的发生。免疫检查点抑制剂(ICIs)极大地改进了许多恶性肿瘤的治疗方法,肠道菌群的健康与患者对ICI治疗的反应密切相关。2020年,Karla A.Lee等人在《European Journal of Cancer》上发表了一篇题为《Role of the gut microbiome for cancer patients receiving immunotherapy: Dietary and treatment implications》的综述,讨论了饮食和药物对接受ICI治疗患者的肠道菌群的影响,并为准备实施ICI治疗的医师和患者提供了建议。现介绍如下:

人类的肠道是多种微生物的家园,它们对人体健康至关重要。肠道菌群(GM)是指肠道内所有物种的遗传组成,包括细菌,病毒,酵母,原生动物,真菌和古细菌,可受许多内外因素的影响。GM的组成成分之间互相影响,并与宿主的免疫系统相互作用,影响疾病的发展。在炎症性肠病、1型糖尿病、乳糜泻、肥胖等多种疾病的患者中,可重复观察到肠道细菌多样性较低。免疫检查点抑制剂(ICIs)的发展已经彻底改变了许多恶性肿瘤的治疗景观。近期许多文章支持以下假说:在非小细胞肺癌(NSCLC),肾细胞癌(RCC)和黑色素瘤患者中,GM的组成可以通过影响程序性死亡1(PD-1)或程序性死亡配体1(PDL-1)的活性来调节患者对ICI的反应。在影响GM的众多因素中,目前认为饮食的作用最大且易于调控。本文探讨了饮食和治疗方式对接受ICI治疗的癌症患者的GM的影响(图1)。

图1 关键术语表

肠道菌群

影响GM组成的因素很多(图2),抗生素可通过减少关键物种或完全根除重要共生菌来诱导肠道生态失调,从而改变肠道的正常稳态,影响机体新陈代谢和免疫功能。研究数据表明抗生素的使用对接受ICI治疗的NSCLC,RCC和黑色素瘤患者的临床结局有负面影响。

图2 影响肠道菌群组成的因素

在开始ICI治疗时,明确健康GM的损伤时间和重建时间非常重要。需要注意的是,根据宿主因素和抗生素种类不同,个体之间GM重建可能存在显著差异。研究表明,广谱抗生素使用3天后,细菌载量下降了10倍,细菌种系丰富度降低。Raymond等证明人体使用第2代头孢菌素7天后导致宏基因组定义的物种丢失。众所周知,GM重建可能需要数月且因人而异,那么在开始ICI治疗之前是否存在一个有意义的截止时间点?一项研究发现在启动ICI治疗前30天内不使用抗生素时,抗生素对ICI临床疗效的影响较小。除了抗生素以外,其他常用药物也可能对肠道菌群产生有害影响,Jackson等人的研究证明了服用质子泵抑制剂(PPI)的患者链球菌和微球菌的丰度发生了显著变化。

接受免疫治疗患者的肠道菌群

目前的证据扩展了GM和药物反应之间的联系,支持其关联具有因果关系。虽然其他因素也明显影响药物反应,但这开启了通过操纵或调节肠道菌群来提高疗效的可能性,干预策略从较不精确变得更有针对性(图3)。目前正在进行大量试验以了解肠道菌群影响ICI治疗免疫反应的机制,并通过干预调节肠道菌群找出改善免疫反应的方法(表1)。

图3 以微生物为导向的干预措施,以调节接受ICI患者的GM

表1 正在进行的/计划中的干预临床试验,针对已接受/将接受ICI的患者

直接影响

粪便微生物群移植(FMT)

FMT是通过抗酸胶囊,鼻胃管或直肠将健康供体的液化粪便(或其低温保存的微生物成分)引入患者结肠的过程。与安慰剂相比,FMT在活动期溃疡性结肠炎患者中诱导缓解的比例显著升高,而不良事件方面没有差异。理论上,可以从具有良好GM的anti-PD-1应答者或者从具有GM多样性的健康人中制备粪便样本,然后移植到anti-PD-1耐药患者体内。

有针对性地使用抗生素

如前所述,广谱抗生素对接受ICIs治疗的患者有不利影响。但也可能存在特定的抗生素会诱导宿主免疫系统发生有利的变化,一些患者可能拥有丰富的菌种,通过例如FoxP3+ T-reg细胞的扩增来显著促进免疫抑制。在这种情况下,某些有针对性的抗生素可能会降低此类细菌的丰度,可能会让免疫增强的细菌大量繁殖。最近的一项临床研究表明,去除万古霉素敏感菌可以增强放疗诱导的抗肿瘤免疫反应,并抑制肿瘤生长。

益生菌

理论上,有益的免疫增强菌可以制备为益生菌,并作为ICIs患者的辅助治疗。最近的研究担心,在抗生素治疗后使用益生菌可能会产生相反的效果,并延迟GM的恢复。目前,在癌症方面的人类数据很少,有人认为对于接受ICI治疗的患者,非特异性益生菌摄入实际上可能是有害的。

合生元

虽然目前尚未在癌症的临床试验中进行研究,但合生元在炎症性肠病等其他领域显示出了希望。益生菌治疗的新兴领域包括使用新型微生物和组合,结合益生菌和益生元,以及基于候选微生物特征的个体化方法。

菌群

应用菌群或“设计型益生菌”可为临床微生物操作提供一种可行的方法。由于协同作用和水平基因转移、交互共生等多种相互作用,菌群相对于单一生物可能具有一定的生理优势。目前正在努力寻找可用于癌症患者的“理想”菌群。

噬菌体(噬菌体疗法)

噬菌体是一种能够感染和杀死细菌的病毒,自然存在于微生物群中,在维持群落平衡方面起着关键作用。在临床前环境中已经使用了一些噬菌体来减少致病菌,同时留下完整的共生菌。目前这些还没有在人体上进行试验。

间接影响

饮食变化

饮食干预具有安全性高、成本低和可行性强的优势,为ICI治疗患者进行GM调节提供了一个简单而安全的方法。膳食摄入可以促进微生物群的差异组成,有证据表明饮食方案的改变可在5天内显著改变肠道菌群。但是,鉴于实施方案的复杂性以及维持有益于GM变化的困难性,必须提供专业的饮食咨询和建议。

膳食纤维

膳食纤维是具有≥3个单体单元的可食用碳水化合物聚合物,可抵抗内源性消化酶,既不水解也不被吸收。纤维摄入量低会减少短链脂肪酸的产生,并改变GM代谢,使用不太有利的营养物质,产生潜在有害的代谢产物。美国肠道项目显示,每周食用≥30种不同植物的人拥有最健康,最多样的微生物群。最近一项研究表明,高纤维饮食的患者对抗PD-1治疗的反应大约为低纤维饮食的五倍。

发酵食品

发酵产品是由微生物和食品成分的酶转化而成,通常含有几种活微生物。一些证据表明,发酵食品和饮料(例如酸牛乳酒,酸菜,酸面团面包,泡菜,康普茶)对GM有影响,可抑制结肠组织中的促炎细胞因子和增加抗炎细菌的水平。发酵食物需要定期少量摄入才能有效。

动物肉类

观察性研究表明,每天摄入100克红肉或50克加工肉类,患结直肠恶性肿瘤的风险增加15-20%。植物蛋白会增加与有益的GM相关的肠道小链脂肪酸水平,但不利的耐胆汁厌氧菌(如类杆菌,另枝菌属,嗜胆菌属)的数量随着动物肉类的摄入而增加。

禁食和生酮疗法

癌细胞的特征是合成代谢反应增加,从而产生Warburg效应。这种“有氧糖酵解”允许葡萄糖衍生的碳原子用于生物合成反应。癌细胞还通过质膜转运体吸收大量的氨基酸,通过胞饮作用获得更多的蛋白质,甚至吞噬邻近细胞。在癌症患者中使用生酮饮食(KD)是基于Warburg效应,旨在通过极低碳水化合物,高脂肪饮食来诱发酮症。在没有营养不良的情况下,长期减少热量摄入可降低啮齿动物各种肿瘤中自发性癌症的发病率。尽管缺乏人类数据,但在非人灵长类动物中,长期限制卡路里摄入降低了癌症的发病率和死亡率,而长期限制卡路里摄入的人类研究表明,与癌症风险相关的代谢和激素因素减少。在小鼠中已经显示,短期饥饿(STS)和隔日禁食(ADF)可以减少肿瘤进展。显然KD,STS,ADF和类似的饮食干预并不适合所有人,并提出许多挑战。这一领域还需要大量工作来确定这些干预措施的临床应用。

讨论

我们对营养、药物和癌症之间许多复杂关系的理解,最终是基于短期临床试验和观察性研究的结合,以及对癌症生物学的深入了解。由于证据不完全,我们可以在开始ICI治疗之前为患者及其医师提供一些广泛的建议:

强烈建议不要在开始ICI治疗前的3个月内,特别是1个月内使用广谱抗生素,除非临床绝对必要;

结论

虽然许多流行病学研究已经调查了癌症发展与营养之间的联系,但对于那些看似可以正常走动并接受癌症治疗的病人来说,营养的效果却缺乏相关的信息和数据。考虑到GM对ICI反应和毒性的影响,临床医生和患者本人都需要特别注意保护微生物组。

“论肿道麻”点评

近年来,肠道菌群在医学与生物学领域掀起了研究的热潮。越来越多的研究证据显示肠道菌群与许多疾病包括肿瘤的发生发展都密切相关,其与免疫系统也存在着错综复杂的关联,可以影响非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫。该综述主要探讨了饮食结构和药物治疗(如抗生素、PPI)对接受ICI治疗患者肠道菌群的影响以及该影响对ICI疗效的干预;并进一步提示我们在未来可以将粪菌移植、服用益生菌、益生元和调整饮食结构等策略用于对肠道菌群个体化的“精准”调控,以提高ICI疗效并改善肿瘤患者预后。

通过该综述的学习,我们需要谨记的是在开展ICI治疗前,临床医师应该获悉患者近期是否曾使用过会“破坏”其肠道菌群的药物,尤其对于抗生素和PPI的使用情况一定要仔细询问,从而慎重选择开始ICI治疗的时间点。尽量避免在开始ICI之前的3个月内使用广谱抗生素。同时还应关注患者的饮食习惯,通过调节其饮食结构来尽力恢复患者肠道菌群的“健康”。

关于肠道菌群重建策略,需要特别强调的有如下两点:1)并不建议患者自行食用商店购买的益生菌补品。基于益生菌种类繁多,不同益生菌菌株和药物之间的相互作用可能大相径庭。食用益生菌不当,可能适得其反、阻碍ICI疗效的发挥。2)对于使用生酮饮食、短期饥饿和隔日禁食等极端饮食方法以求改善肿瘤患者预后的策略目前还缺乏有力的临床研究证据,患者盲目禁食可能引起严重的危害。

肿瘤免疫治疗之路依然任重道远,作为当代的麻醉医师,我们不仅需要关注患者的围术期管理,也要关注于患者的远期预后,而这些都离不开对“细节”的精确把控。越来越多的证据提示,不论肿瘤患者的手术治疗也好、免疫治疗或靶向治疗也好,都可能因一些忽略的“细节”而影响其疗效的发挥,甚至功亏一篑。就如肠道菌群失调会影响肿瘤免疫治疗的疗效一样,术中的麻醉管理也可能影响肿瘤患者的“手术疗效”。最后,值得一提的是,肠道菌群也已成为麻醉学领域的研究热点,已有研究证实其与术后谵妄、术后认知功能损伤都密切相关,有待我们深入探究。

编译:徐晴,述评:任瑜

审校:张军,缪长虹 


原始文献Role of the gut microbiome for cancer patients receiving immunotherapy: Dietary and treatment implications. Lee KA, Shaw HM, Bataille V, Nathan P, Spector TD. Eur J Cancer. 2020 Oct;138:149-155. doi: 10.1016/j.ejca.2020.07.026. Epub 2020 Sep 2.

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关键词:
肠道菌群,药物治疗,抗生素,益生菌,肿瘤

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