GRAIL交卷了,是直接喊牛逼还是走流程?

2021
06/15

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不知不觉鸽了两个月,感觉很是愧疚(并没有)

——前言
 
 



 

 

ASCO历来是各家公司展示肌肉的秀场,作为全球泛癌种早检的大哥,Grail也是没有藏着掖着,公布了其前瞻性临床试验PATHFINDER的最新中期结果。

周末开始就有几个朋友在问我应该如何看待这个结果,用什么姿势,是直接喊牛逼就完事儿了吗?

姿势什么的不着急,毕竟咱们可以适配任何姿势,但在开始喊牛逼之前,不妨先从三个角度来看看Grail这次的数据:

  • Grail这次发挥怎么样?

  • Grail超神了吗?

  • 有什么可以借鉴的?

老规矩,不想看过程的直接跳到结尾看结论

01

Grail这次发挥怎么样?

一个字,稳!直接上图

整体PPV 44.6%,TOO溯源准确度 96.3%(双器官)。高危组PPV 57.1%,TOO 溯源准确度 100%(双器官)。

相比于GRAIL在去年9月份的招股说明书中公布的回顾性临床试验CCGA没有出现滑坡,甚至部分指标还小有提升,这是相当不容易的。毕竟前瞻性临床试验和回顾性研究的难度差异,懂的人都懂。

02

Grail超神了吗?

可惜,并没有。

主要有三方面:

1. 实体瘤敏感性依旧是个大问题

掰开来看Grail的28个真阳性(总共29个真阳,但有1个无法评估),非实体瘤有12个,实体瘤只有16个。

放到6629个受试者中,Grail找出来的真阳性只有2.4‰,而全美实体瘤发病率约为4‰(如果适配到此次的50+岁人群中应该更高)。灵敏度最高仅有约60%,无论如何这不能算是一个好的数字。

2. 早期敏感性依然很拉垮

先来看两张图

数据来源:Cancer statistics, 2018

数据来源:Cancer treatment and survivorship statistics, 2019

这个两张图分别来自于美国2018年和2019年的统计报告,里面显示了“被诊断时”的癌症分期分布(其中2018年的可以笼统理解为Localized=I期,regional=II+III期,distant=IV期)。

如果一个检测技术早期的敏感性更好的话,理论上其检测结果应该往左边更多的偏移(这个不难理解,癌症是个从I到IV期不断进展的过程,更好的早期敏感性意味着一些原本在下一个期别才被诊断出来的肿瘤会在更早的期别就被发现)。

GRAIL的答卷如何?

16个实体瘤真阳性:其中I期2个,II期2个,III期3个,IV期3个,未知 1个,复发5个。新发的I-IV期比例为:1:1:1.5:1.5,也就是说:GRAIL真阳的I-IV分期比例不仅未能实现向左偏移,反而向右偏移了。

没有别的理由,就是I期-II期的敏感性太差。

3. 对比DETECT-A,未能实现碾压

在PATHFINDER之前,大家看的标杆都是全球第一个万人泛癌早检干预性前瞻临床试验——DETECT-A,用血检部分用的是基因突变(16个基因)+蛋白标志物(9个)。

从总计9911例女性受试者中(65-75岁),DETECT-A找出了26个真阳,其中I期5个,II期3个,III期8个,IV期9个,1个未知。

很长一段时间,肿瘤早检的技术鄙视链是:多组学≥甲基化>>>基因突变>蛋白标志物

那么,站在DETECT-A鄙视链上游的PATHFINDER数据如何?

我们回顾下:从总计6629例受试者中(男女都有,>50岁),PATHFINDER找出了29个真阳,其中I期4个,II期 5个,III期 4个,IV期5个,5个未知(或不适用分期),5个复发。如果去掉白血病等血液肿瘤(DETECT-A不覆盖这些癌种),那么PATHFINDER的数据变成24个真阳。

假设人群的发病率大概相当,PATHFINDER比DETECT-A大致提升了38%左右。

的确更好了,但跟那三个“>”所承载的期望相比,好像又差了那么点意思。

03

有什么可以借鉴的?

膜拜也好、鼓掌也好、嘲讽也好,更重要的是学习,毕竟Grail再拉垮也是目前无可争议的世界第一。

那么,从PATHFINDER里我们可以借鉴什么?

1. 什么是坚定的Early Detection

每一个阳都得作数。

Grail对于PPV的追求到了丧心病狂的地步,本身高危组57.1%的PPV已经很夸张了,但GRAIL似乎还是不满意,其新算法(代号MCED‑Scr)虽然一下子少了10个真阳,但同时少了24个假阳,感觉Grail对此是相当满意——除了多出来那莫名其妙的17个新阳性。

回想一下当时Grail信誓旦旦的喊出early detection的定位时,应该就琢磨清楚了:可以漏,但不能错。毕竟从前面两张图看看诊断时的分期,美国的early screening工作应该开展的相当不错,确实没必要再去瞄准这个市场了。

2. 前瞻性临床试验可以怎么设计?

任何没有前瞻性临床试验的医学技术手段都差点意思。

回顾性研究可以初步给出产品的技术性能水平,但是能够在前瞻性临床试验中复现才是技术被验证的终点。而具体到泛癌种上,万人研究是一个逃不过去的选项(虽然PATHFINDER只有6000+,但别忘了后面还有10万人的STRIVE和2万5千人的SUMMIT)。

而作为最新的交卷选手,GRAIL设计试验的思路很值得参考,比如:

  • 给力的“高危组”

吸烟史、肿瘤史、遗传基因突变,其中肿瘤史一己之力贡献了5个真阳,绝对是个大家可以模仿的标准。而且复发监控这个场景在商业化中用起来也会很顺手。

  • 阳性复核策略

基本按照影像学→侵入式检查(腔镜或穿刺)→手术(极少)的策略来推进。其中假阳大部分不用进入到侵入式检查。

这一点挺有意思的,因为影像学检查对于空腔类脏器(肠、食管等)的敏感性并不算太好,但Grail似乎就认了?

从出具阳性结果到最终拿到诊断意见的平均时间是50天,这还是在临床试验中。

如果放到真实世界里,基本就要奔着2个月以上了。那就意味着真实世界中,一个阳性的用户平均有2个月的焦虑期,如何缓解这个焦虑成为大家商业化过程中绕不过去的问题。

  • 用户满意度调查

是个好东西,至少可以对资本市场交差,复购的故事可以讲起来了

04

总结一下

Grail公布的Pathfinder中期结果很稳,但是并没有超出预期,也未能一战封神,还是留了下很多遗憾的。

但作为目前甲基化多癌种早检技术的领头羊(咱只论临床试验数据,如果光看宣传材料,Grail在中国绝对排不进前十),Grail给其他做多癌种早检的同行立了一个新的标杆,大家再也不用只看DETECT-A了。

PATHFINDER的中文翻译是“探路者”,这是给全行业的一笔财富。

这笔财富的价值在于其展示了技术牛逼的同时也坦承了技术的局限性,PATHFINDER和DETECT-A合起来传递了一个信息:

早检的价值是找出的每一个真阳,而假阳还是假阴都只应该被视作技术的局限性而非技术的过错。

而Grail最后留下的一句话是:

少吹牛逼,多开试验,大力才能出奇迹!


 



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关键词:
GRAIL,实体瘤,试验

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