Lancet：泽韦奇单抗，抗动脉粥样硬化的新希望

2021

06/11

天坛晓川大夫

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泽韦奇单抗显著降低了动脉粥样硬化相关炎症和血栓形成的生物标志物。

以天然免疫IL-1到IL-6为通路的炎症抑制靶向中枢NLRP3炎症小体（central NLRP3 inflammasome）是一种治疗和预防动脉粥样硬化的新方法。这一原理首先在IL-1β抑制剂卡那单抗的CANTOS研究被发现，现已在秋水仙碱的两个试验中得到证实（秋水仙碱通过破坏微管，间接抑制NLRP3的功能）。这些试验都采用了相同的理论，即中枢信号细胞因子IL-6的下游抑制，进而降低临床生物标志物-高敏CRP。

在CANTOS试验中，卡那单抗预防动脉粥样硬化的程度与经过治疗后IL-6和高敏CRP水平的降低程度成正比。此外，在CANTOS中，与IL-6相关的残余炎症风险程度明显大于IL-18（由NLRP3炎性小体激活的细胞因子）。相比之下，一项抗炎的试验发现小剂量甲氨蝶呤既不降低IL-6水平也不降低血管事件发生率，表明不能降低IL-6的抗炎药不太可能有效地预防动脉粥样硬化。

除了这些临床试验的一致性之外，20年来人们已经知道，在一级和二级预防中IL-6水平能够预测血管事件，其精确度至少与下游临床生物标记物-高敏CPR一样高。与CRP不同，孟德尔随机研究表明IL-6受体信号通路的基因变异与冠心病的终生风险相关，提示IL-6可能是动脉粥样硬化的一个原因。遗传数据也证实了IL-6信号在不同动脉粥样硬化疾病中的作用，包括心肌梗死、外周动脉疾病和主动脉瘤形成。同时，实验数据也表明IL-6直接参与了动脉粥样硬化过程。此外，对于高IL-6水平的转基因小鼠，当喂食高脂肪食物时，其对动脉粥样硬化的易感性增加，但经过给予抗小鼠IL-6受体抗体的治疗后，其动脉粥样硬化病变较少。

基于这些数据，针对高动脉粥样硬化风险且无临床显性全身炎性疾病的个体，我们假设直接靶向IL-6可能产生最大程度地抗炎性动脉粥样硬化的作用，同时最大程度地降低脱靶效应（off-target effects）。一种正在研究的药物泽韦奇单抗（ziltivekimab），是一种针对IL-6配体的窄谱全人类单克隆抗体，与其他临床可用的IL-6信号抑制剂不同，它是专门为动脉粥样硬化治疗而开发的。作为一种单克隆抗体靶向IL-6配体而非IL-6受体，与其他已经被批准的IL-6药物如托昔单抗和沙利单抗相比，低剂量泽韦奇单抗对血脂水平、血液学指标和肝功能的不良影响较少。

2021年5月来自美国的Paul M Ridker等在 NEJM 上公布了RESCUE试验结果，目的在于探讨泽韦奇单抗（一种针对IL-6配体的全人类单克隆抗体）是否能够安全有效地降低心血管高危患者炎症和血栓形成的生物标志物。

RESCUE是一项在美国40个临床中心进行的随机、双盲、2期试验。入选标准为年龄在18岁或以上、中重度慢性肾病和>=2mg/L的高敏CRP。受试者被随机分配（1:1:1:1）皮下注射安慰剂或泽韦奇单抗7.5mg、15mg或30mg，每4周一次，直至24周。主要结局是与安慰剂相比，泽韦奇单抗治疗12周后高敏CRP（与基线水平相比）的百分比变化。

在2019年6月17日至2020年1月14日期间，264名参与者被纳入试验，四个治疗组每组66人。随机分组后12周，与安慰剂组高敏 CRP 水平降低4%相比，7.5mg组、15mg组和30mg组的中位高敏CRP水平分别降低了77%、88%和92%。在校正分层后，泽韦奇单抗组和安慰剂组的高敏CRP百分比平均变化的差异分别为，7.5mg组为-66.2%，15mg组为-77.7%，30mg组为-87.8%（均p<0.0001）。在24周的治疗期间，疗效稳定。纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、结合珠蛋白、分泌型磷脂酶A2和脂蛋白（A）的下降也具有剂量依赖性。泽韦奇单抗耐受性良好，不影响总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值，没有严重的注射部位反应，未发现3级或4级中性粒细胞减少或血小板减少症。

最终作者认为，泽韦奇单抗显著降低了动脉粥样硬化相关炎症和血栓形成的生物标志物。在这些数据的基础上，一项大规模的以心血管结局为终点的试验将进行，以探讨泽韦奇单抗对慢性肾脏疾病、高敏CRP升高和心血管疾病患者的疗效。

文献出处：

Lancet. 2021 May 29;397(10289):2060-2069. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00520-1. Epub 2021 May 17.

IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial