当人体衰老时,NK细胞发生什么变化

2021
06/11

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干细胞者说
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NK细胞


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我们每个人的身体内部都有一支隶属于我们个人的专属军队——免疫细胞,为保卫我们的健康冲锋陷阵,万死不辞。

NK细胞 (Natural Killer Cell,自然杀伤细胞) 是这支军队当中非常重要的组成部分,它们是一群不同于T、B淋巴细胞的大颗粒淋巴细胞。NK细胞是先天的淋巴细胞,具有细胞毒性和免疫调节双重功能,在控制恶性肿瘤和感染中起关键作用。它们主要在骨髓中由造血干细胞发育而来,成熟的NK细胞存在于许多周边部位,包括淋巴器官 (脾脏、淋巴结、血液) 和非淋巴组织 (肝、肺、脂肪) 等。

衰老会严重影响人体NK细胞的免疫功能。与大部分免疫细胞不同,NK细胞伴随衰老数量上升、功能减退。 NK细胞功能减退源于组成和活力的衰退。 因此,保持好NK细胞的健康组成和良好活力是保障身体健康活力的关键。

NK细胞是人体免疫的重要组成,其免疫能力的降低是人体疾病风险提升的重要原因。衰老会导致NK细胞的数量、亚群组成和功能的一系列变化 [1,2,3] ,是免疫功能降低的关键原因。两者之间的关系一直以来都是大家关注的焦点,下面小编就带大家详细了解一下当人衰老时,NK细胞发生了什么变化

1
衰老引起NK细胞的数量变化
衰老会引起绝大多数淋巴细胞数量的降低,但是NK细胞却是个例外 2016年,北京协和医院传染病科的研究人员招募了1068名年龄从18岁到80岁的中国健康志愿者,详细分析了衰老与各类免疫细胞数量之间的关系 [4] ,结果显示: 淋巴细胞总数在60岁后开始发生显著下降,大家更为熟知T细胞和B细胞均发生类似的变化趋势,但是NK细胞和NKT细胞的数目却明显增加。
CD19+:B细胞;CD16+CD56+:NK细胞和NKT细胞;CD3+:T细胞
2013年,日本放射线影响研究所 (RERF) 和美国纪念斯隆凯特林癌症中心的科研团队列举和表征了正常成人外周血中循环的CD34+Lin2细胞群中的T/NK前体 [5] ,结果显示:CD34+lin2细胞中T细胞前体的频率随供者年龄的增加而降低,而NK/T细胞前体频率 (NK/T比值) 随年龄的增加而增加,提示外周血前体细胞的淋巴分化潜能随年龄的增长而由T细胞向NK细胞转移,也就是说 随着年龄增长,会有更多的造血干细胞分化为NK细胞。

NK细胞与T细胞比值随年龄增长而提高,空心圆代表女性,实心圆代表男性。


2

衰老引起的NK细胞亚群比例变化

NK细胞分为CD56 bright 和CD56 dim 两个亚群,分别执行着不同的功能,衰老会导致CD56 bright 细胞比例下降和CD56 dim 比例上升,进而降低其免疫能力。

2020年,一个来自欧、亚、非、北美四大洲的国际联合科研团队的研究显示, 随着年龄的增长,NK细胞的表型和功能都会受到影响 (如下图) [6] 。衰老同时也影响了功能异常的NK细胞的积累。这对老年受试者具有深远的影响,包括感染增加,恶性肿瘤,心血管疾病,以及疫苗效力下降等。

NK细胞的表型和功能变化与其成熟、老化以及暴露于病毒(巨细胞病毒)和接种疫苗(VZV)的影响有关。

图中显示了定义NK亚群的主要受体。一些受体符号的颜色越浓,表明在一些亚群中的表达越高;细胞符号内和描述主要功能的方框中的粗箭头表示与衰老和/或巨细胞病毒感染相关的特定人群的比例(黑色)和功能(浅灰色)减少或增加。


2016年,美国肯塔基大学的科研团队还对70岁以上的健康老年人中性别对于NK细胞组成的影响进行了分析 [7] ,女性未成熟CD56 bright NK细胞与成熟CD56 dim NK细胞的比例比男性较高。CD56 bright NK细胞在肿瘤免疫中发挥更重要的作用,他们用癌细胞K562进行了测试,女性的NK细胞对K562细胞毒反应和对NKp46交联的IFN-α反应较男性更强烈,杀伤作用更强。

3
文末小结

2018年马来西亚马来亚大学的科研团队总体概括了衰老对NK细胞数量、亚群组成和功能的影响,为我们做了全面的总结。结果显示[8]

  • 随着年龄的增长,平均淋巴细胞数量逐渐下降。而且,女性淋巴细胞数量比男性的低。这些结果表明,女性比男性更容易感染疾病,并伴随着更快的衰老
  • 随着年龄的增长,NK细胞总量逐渐升高,其中CD56dimNK细胞亚群数量增多,CD56brightNK细胞亚群数量降低,这可能是老年人更容易患上疾病、感染和癌症的原因;
  • 随着年龄的增长,增多的CD56dimNK细胞活性降低(增殖能力降低),不能有效的清除病原体。

(a)所有年龄组的NK细胞都显著增加,但老年人的自然杀伤细胞生长明显低于年轻人;

(b)流式细胞术分析不同年龄段的NK细胞培养14天后的CD56bright和CD56dim亚群。


简言之,NK细胞数量多,但质量不好。
NK细胞的免疫衰老是与年龄相关的病理反应的主要参与者。 随着衰老或在疾病期间改变的NK细胞功能将严重的地影响免疫力。当同时存在两个因素 (衰老和疾病) 时,患者可能面临更大的危险。因此,活性更高的NK细胞是自然健康的必要条件。


参考资料
[1]Solana R, Pawelec G, Tarazona R. Aging and innate immunity. Immunity. 2006; 24(5):491-494. 
[2]Gayoso I, Sanchez-Correa B, Campos C, et al. Immunosenescence of human natural killer cells. J Innate Immun. 2011; 3(4):337-343.
[3]Solana R, Tarazona R, Gayoso I, Lesur O, Dupuis G, Fulop T. Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans. Semin Immunol. 2012; 24(5):331-341. 
[4]Qin L, Jing X, Qiu Z, et al. Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults. Aging (Albany NY). 2016; 8(5):848-859. 
[5]Kyoizumi S, Kubo Y, Kajimura J, et al. Age-associated changes in the differentiation potentials of human circulating hematopoietic progenitors to T- or NK-lineage cells. J Immunol. 2013; 190(12):6164-6172. 
[6]Witkowski JM, Larbi A, Le Page A, Fülöp T. Natural Killer Cells, Aging, and Vaccination. Interdiscip Top Gerontol Geriatr. 2020; 43:18-35. 
[7]Al-Attar A, Presnell SR, Peterson CA, Thomas DT, Lutz CT. The effect of sex on immune cells in healthy aging: Elderly women have more robust natural killer lymphocytes than do elderly men. Mech Ageing Dev. 2016; 156:25-33. 
[8]Gounder SS, Abdullah BJJ, Radzuanb NEIBM, et al. Effect of Aging on NK Cell Population and Their Proliferation at Ex Vivo Culture Condition. Anal Cell Pathol (Amst). 2018; 7871814. 
 



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关键词:
NK细胞,人体,衰老,淋巴,数量

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