FDA批准AD新药Aduhelm，会是饮鸠止渴么？

2021-06-09 BiG生物创新社

如果FDA开始批准神药，那么其权威地位可能会进一步削弱。神药与真药平起平坐会伤害患者健康，这显然是与今天批准adu的初衷背道而驰。

新闻事件

今天FDA 通过加速审批通道批准了百健/卫材的粉状蛋白抗体Aduhelm（通用名aducanumab）用于AD治疗。

这个审批是根据Aduhelm降低中枢粉状蛋白浓度这个生物标记，按照规定这个药物上市后需要在对照试验中显示疗效。这个审批对患者疾病特征（abeta水平、疾病严重程度、ApoE水平等）没有限制、也没有脑水肿的黑框警告，是全面放水。

尽管去年11月FDA外部专家组一边倒反对这个产品上市，但FDA认为abeta活性可以预测认知功能改善。这是2003年来第一个上市的AD药物，也是第一个改变疾病进程的AD药物。

该产品定价每年5.6万美元，专家预测峰值销售可达上百亿美元。今天不仅百健暴涨40%，开发类似药物的礼来也上扬10%。

药源解析

去年专家组讨论的申请主要根据三个试验结果，其中三期临床Emerge作为主要数据、一期临床103试验、另一个失败的三期Engage作为辅助。

Adu是诸多粉状蛋白通路抑制剂之一，Emerge、Engage这两个设计几乎一模一样的三期临床因为中期分析显示无效而双双终止。但试验停止后的汇总分析显示Emerge试验10毫克组达到试验一级终点和一个二级终点， Engage则高低剂量则错过所有试验终点。

所以这个药物已经做了对照试验，但效果不可靠。这和一般AA先根据生物标记上市然后做对照验证试验不同，有些人质疑AA不应该是三期失败后的备胎。

FDA不一定遵循专家组意见，但 专家组几乎0票支持仍然上市的这是开篇之作。

即使曾引起巨大反响的Exondys51也有3票支持，你这让专家组情何以堪。如果这些繁忙专家的积极性受到打击，以后评审会有不利影响。

FDA批准这个药物的最主要原因是AD急需新药，但你脱水也不能饮鸠止渴。粉状蛋白假说是AD最核心、也是投入最大的假说，但目前已有几个不同介入机制十几个药物在十几个三期临床失败。这包括能降低abeta但不能改善认知的产品，如礼来的Solanezumab、2016年感恩节当天公布三期失败。

所以这个机理大概率不会带来真正的改善，尽管有很多假说认为只有以特定姿势抑制特定abeta才会出奇迹。此前多数人认为abeta药物失败是错过早期治疗时机，现在FDA说no no no、来的都是客。

Peter Stein认为AD的主要特征是abeta升高、所以无论轻重都可以受益，这已经进入玄学的领域。今天这个批准会鼓励更多资本和资源进入这个前途暗淡的机理，间接影响真正有前景药物的开发、再间接伤害患者。

Adu与其它类似药物比并无太大区别，唯一区别是百健对自己数据和审批政策的挤压。三期临床因为无效终止又回顾分析成功上市的例子以前没有，当然你也可以说这个批准本来也不是根据这两个三期临床（至少不是根据主要终点结果）。这个批准显然会刺激这种违背科学原则的行为，有人指出solan同样降低abeta为何不能明天也申请通过AA上市？

这两个药物虽然都能显著降低abeta、但加起来失败5个三期临床，这样无功受禄药物让走投无路的AD患者使用、消耗有限的医疗资源有悖科学原则。这类批准势必鼓励厂家继续在盘外招上下更大功夫，进一步强化政治凌驾科学的印象。

当然受伤最严重的还是FDA本身。

FDA经过几十年的努力、尤其是反应停这样标志性事件中的纪律性，成为世界新药审批的金标准。新药审批总是要比较批与不批的得与失，标准疗法和医疗需求是计算的一部分。但根据一个尚未确证（甚至已证伪）的生物标记、批准一个寸草不生机理的疗效模糊产品、并且没有任何使用限制，必然会损害FDA多年积累的信誉。

Exondys51事件之前就已经有专家质疑FDA对某些药物、尤其中枢神经药物的过度宽容（如Angell的《制药业真相》、Goldacre的《Bad Medicine》），但主要还是质疑夸大轻微疗效、而不是疗效的存在。另外现在已有FDA批准产品被支付部门否绝，但主要也不是质疑疗效真实性、更多是因为定价问题。

如果FDA开始批准神药，那么其权威地位可能会进一步削弱。神药与真药平起平坐会伤害患者健康，这显然是与今天批准adu的初衷背道而驰。

*本文仅供参考，不代表任何用药/投资建议，报告观点属于原作者。