肝素结合蛋白（HBP）临床应用及价值！

2021-06-10 IVD资讯

肝素结合蛋白(heparin － binding protein，HBP)是一种国际创新型感染标志物。

一、指南、共识、多中心研究

①《中国脓毒症早期预防及阻断急诊专家共识》-2020年指出：

有研究显示，脓毒症患者HBP在IL-6水平正常或轻度升高时即明显升高，且其诊断脓毒症的准确率大于其他细胞因子，特别是在严重细菌感染的早期、快速诊断方面有重要价值。HBP作为一种急性时相蛋白, 是评估脓毒症患者疾病严重程度的有效生物标志物，在脓毒性休克患者的早期诊断和疗效监测中更为重要。

②《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》-2014年指出：

应用降钙素原诊断脓毒症的敏感度为 77%（95%CI＝72%～81%），特异度为 79%（95%CI＝74%～84%），AUC 为 0.85（95%CI＝0.81～0.88）。

肝素结合蛋白作为诊断脓毒症的敏感度为 80%（95%CI＝76%～84%），特异度为 81%（95%CI＝77%～84%），AUC 为0.87 （95%CI＝0.86～0.88）。

③在瑞典、加拿大和美国等 7 个不同急诊科进行的一项国际多中心临床试验结果显示，与 PCT、CＲP、WBC 和乳酸比较，HBP是预测器官功能障碍进展的最佳标志物。

④中国ICU多中心研究初步结论为：

HBP与脓毒症严重程度具有相关性，对脓毒症的严重程度判断具有临床指导价值；

HBP与平均动脉压MAP、血气血氧指标呈明显的负相关，而PCT、CRP与MAP未见明显相关；

HBP与D-二聚体有明显的正相关，是深静脉血栓、肺栓塞、弥漫性血管内凝血的关键指标。

二、HBP的功能

HBP 又称为 azurocidin、天青杀素或阳离子抗微生物蛋白37(CAP37)，是机体激活中性粒细胞嗜酸颗粒释放的一种蛋白分子，其功能如下：

1.增加血管内皮细胞的通透性；

2.调节单核/巨噬细胞功能；

3.通过线粒体途径调节细胞凋亡；

4.对组织细胞的作用，如：可诱发成纤维细胞和角膜上皮细胞的迁移，还可激活角膜上皮细胞中的蛋白激酶 C，诱发肾近曲小管上皮细胞中 IL － 6 分泌增强。

三、肝素结合蛋白（HBP）检测的临床价值

1、预测价值：

能提前72小时预测脓毒症的发生，能提前预警器官功能障碍、休克的发生；

资料：

1-1，Linder等在一项研究中发现当截断值为15 mg /ml 时，HBP 是预测严重脓毒症较好的指标。在另一个研究中他们收集 759 例疑似感染患者的血浆标本，检测其在 12 ～ 24 h 后 HBP、PCT、CＲP、乳酸和白细胞计数水平，在诊断为感染的 674 例患者中有 487 例登记时没有器官功能障碍综合征，在这 487 例患者中有 141 例在 72 h 内发展为器官功能障碍综合征，其中78% 的患者在发生器官功能障碍综合征之前血浆HBP 水平升高(＞30 ng /ml) ，与其他生物标志物相比HBP 是预测严重感染致器官功能障碍综合征进展的最好标志物。

1-2，《肝素结合蛋白对急性百草枯中毒患者预后判断的价值》当血浆 HBP≥3 倍正常范围，WBC 异常率(≥ 9×109/L)为 100.0%时，患者的病死率高达 82.4%。

1-3，广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室钟南山院士和孙宝清教授团队发表文章《肝素结合蛋白水平与重症新冠肺炎病情加重及多器官损伤的关系》指出：在器官功能障碍的任何影像学特征出现前5天左右，HBP即升高。HBP在HRCT和胸部PA&LAT前5天左右升高并达到峰值；在临床稳定期后的加重期，AST、CK、CK-MB、cTnI和Mb的总体水平在35~45天升高。与HBP水平变化(峰值在35~40)相比，上述5项指标的变化有一定的时滞性。在计算了互相关系数后，发现5天的滞后再次与HBP产生最强的相关性，HBP的峰值比AST、CK、CK-MBcTnI和Mb早约5天；选择尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、钾离子(K+)作为反映肾功能的指标。在加重期，BUN和Cr呈显著上升趋势，而K+无明显上升趋势。在此期间，腹部CT显示肾脏无明显异常。CCF分析显示BUN、Cr与HBP呈显著正相关，说明BUN和Cr的变化与HBP的变化相似，同样有5天的时间滞后。

2、诊断价值：

2-1，在脓毒症及脓毒性休克的诊断上，灵敏度、特异性、均高于其他指标；

2-2，诊断尿路感染：有学者进行了尿HBP、IL-6、白细胞、亚硝酸盐比较的试验，结果表明尿HBP 作为诊断尿路感染的敏感度和特异度分别为89.2% 和 89 .8%,阳性预测值和阴性预测值分别为90.2% 和88.8% ,与其他标志物相比是诊断尿路感染最好的标志物,ＲOC面积为 0.94。而且HBP在鉴别膀胱炎和肾盂肾炎方面有明显的优势。Kjolvmark 等对儿童尿路感染HBP水平也做过研究，结果显示当尿 HBP 的截断值为 32 ng /ml 时，检测儿童尿路感染的敏感性和特异性分别为93.3%和 90.3%,ＲOC 曲线显示尿 HBP 比尿白细胞计数和 IL-6 有更好的特异性，比尿亚硝酸盐结果有更高的敏感性。

2-3，急性细菌性脑膜炎的诊断，ABM 与病毒性中枢神经系统感染在临床表现上常常难以区分，因此会导致在细菌培养结果出来前对患者使用广谱抗生素，广谱抗生素的使用又反过来影响脑脊液革兰染色、血培养以及脑脊液培养的结果。而像脑脊液白细胞计数和乳酸、蛋白质、葡糖糖水平等也缺乏一定的鉴别力。

Linder 等研究了疑似脑膜炎患者的脑脊液 HBP、乳酸、蛋白质、葡萄糖、中性粒细胞和单核细胞水平，结果表明，被诊断为急性细菌性脑膜炎患者的 HBP 水平( 平均 376 ng /ml) 显著高于病毒性中枢神经系统感染患者(平均4.7 ng /ml) 、神经性疏螺旋体病(平均3.6 ng /ml) 和脑脊液细胞计数正常的对照组 ( 平均 3.5 ng /ml) 。当 HBP 截断值为20 ng /ml 时，诊断 ABM 的敏感性和特异性分别达到了 100% 和 99.2% ，阳性预测值和阴性预测值分别为96．2% 和100% .脑脊液 HBP 不单单可以作为诊断 ABM 的标志物，而且为区分 ABM 和其他中枢神经系统感染。

2-4，《肝素结合蛋白( HBP) 和降钙素原( PCT) 在重症胰腺炎继发细菌感染患者中的诊断价值》发现：SAP继发细菌感染组患者血HBP和PCT水平明显高于 SAP未继发细菌感染组( P ＜ 0． 05) ; HBP的ROC曲线下面积为0.93( 95% CI: 0.90 ～ 0.93) ，当以 17.02 mg /L 为最佳截断值时，敏感度为 84.0%,特异度为87.0% ; PCT 的 ROC曲线下面积为 0．80( 95% CI: 0.73 ～ 0.87) 。在 SAP 继发细菌感染患者中 HBP 与 PCT 呈正相关性( r = 0.71，P＜ 0.01) 。结论 HBP 和 PCT 皆可作为 SAP 继发细菌感染的检测指标，与 PCT 变化水平相比，HBP 水平升高更明显，更有利于评估 SAP 继发细菌感染。

2-5，《讨肝素结合蛋白( HBP) 联合 C 反应蛋白( CRP) 对重症急性胰腺炎( SAP) 患者早期病情轻重程度评估的相关性及临床意义》发现：当 HBP ≥ 68.95 ng /mL 时，预测重症急性胰腺炎病情轻重程度，灵敏度为 83.8% ，特异度为 70.6% 。当 CRP≥101.98 mg /L 时，预测重症急性胰腺炎病情轻重程度，灵敏度为70.3% ，特异度为 73.5% 。而两者联合预测时，灵敏度为 86.5% ，特异度为 79.4% 。

2-6,《血清肝素结合蛋白（ＨＢＰ）在肝硬化腹水发生自发性细菌性腹膜炎（ＳＢＰ）诊断中的价值》发现：血清HBP水平对肝硬化腹水患者发生ＳＢＰ预测的ＲＯＣ曲线下总面积为０.９４９,在此曲线上最佳的阈值为11.82ｎｇ／ｍｌ，灵敏度为９４.00％，特异度为８３。50％。

2-7，《肝素结合蛋白（heparin-binding protein，HBP）水平对开颅术后早期颅内感染的诊断价值》发现：ROC 曲线显示 TP 及血 HBP、WBC、PCT、CRP 等各项指标可用于诊断开颅术后颅内感染，其中曲线下面积（area under the curve，AUC）最大为 HBP（0.806），其后依次是 CRP（0.767）、WBC（0.762）、TP（0.737）、PCT（0.650）。HBP的临界值为81.5 μg/ml时敏感度和特异度分别为 68.8% 和77.2%。评价脑脊液各项指标对开颅术后颅内感染的效能，ROC 曲线显示脑脊液 HBP、WBC、GLU、Cl、Lac、Tp 等各项指标对开颅术后早期颅内感染均有较好的诊断效能，其中AUC最大为HBP（0.988），其后依次为 WBC（0.907）、GLU（0.904）、Lac（0.882）、Cl（0.876）、Tp（0.875）。其中HBP 的临界值为 92.5 μg/ml，此时敏感度为 95.8%，特异度为97.0%。

2-8，《脑肿瘤术后颅内感染危险因素及脑脊液ＨＢＰ和ＰＣＴ与ＭＭＰ－９水平》发现：颅内感染诊断：脑脊液ＨＢＰ≥１２．８６μｇ／Ｌ，灵敏度为９３．９０％，特异度为７０．８０％；脑脊液ＰＣＴ≥０．６９μｇ／Ｌ，灵敏度为８１．８０％，特异度为８３．３０％。

2-9，《脑脊液肝素结合蛋白和降钙素原在细菌性颅内感染诊断中的应用》发现：脑脊液 HBP、WBC、TP 和 PCT 水平诊断细菌性颅内感染的ＲOC 曲线下面积分别为 0.909、0．694、0．703、0．711; 当脑脊液 HBP、WBC、TP 和 PCT的cut-off 值分别为 24.2 ng /mL、82．0 × 106 /L、788.6 mg /L、0.125 ng /mL 时，敏感性分别为 73.9% 、73.9% 、65.2% 、43.5% ，特异性分别为

87.8% 、58.5% 、70.7% 、90.2% 。

2-10，《脑脊液肝素结合蛋白鉴别细菌性颅内感染的临床价值》指出：在鉴别效能方面上，Ｌｉｎｄｅｒ等研究表明脑脊液ＨＢＰ诊断细菌性颅内感染的ＲＯＣ曲线下面积为０．９９４，鉴别分截点为２０ｎｇ／ｍｌ，其诊断细菌性颅内感染的敏感性、特异性为１００．０％、９９．２％。而本研究结果显示脑脊液ＨＢＰ鉴别细菌性颅内感染的ＲＯＣ曲线下面积为0.853，鉴别分截点为17.5ｎｇ／ｍｌ，其鉴别细菌性颅内感染的敏感性、特异性为９２．８％、９４.４％。

2-11，《血清 SAA、HBP 联合检测对糖尿病酮症酸中毒合并感染的诊断价值》发现：诊断糖尿病酮症酸中毒患者是否发生感染，ＲOC 分析结果显示，血清 SAA 水平检测的ＲOC 曲线下面积为 0． 883( 95% CI: 0.817 ～ 0.949) ，截断值为 24.935 ng /mL，灵敏度为 86．8% ，特异性为77.6% ，准确度为 81．3% ，误诊率为 22 4% ，漏诊率为 13．2% ，约登指数为 0．644，阳性预测值为71.7% ，阴性预测值为 90.0% ; 血清 HBP水平检测的ＲOC 曲线下面积为 0.882 ( 95% CI: 0.817 ～ 0.946) ，截断值为 56.07 ng /mL，灵敏度为 86.8% ，特异性为 72.4% ，准确度为 78.1% ，误诊率为27． 6% ，漏诊率为 13．2% ，约登指数为 0.593，阳性预测值为 67.3% ，阴性预测值为 89.4% 。血清 SAA、HBP 联合检测的ＲOC 曲线下面积为0.974( 95% CI: 0.946 ～ 1.000) ，灵敏度为 94．7% ，特异性为 94．8% ，准确度为 94．8% ，误诊率为5.2%,漏诊率为5.3% ，约登指数为0.896，阳性预测值为92.3% ，阴性预测值为96.5% 。

2-12，《尿液肝素结合蛋白检测在尿路感染中的诊断价值》发现：①U-HPB、U-IL-6、尿液白细胞酯酶( U -LE) 、尿液亚硝酸盐( U-NIT) 和尿液白细胞( U-WBC) 计数的曲线下面积( AUC) 分别为 0.917、0.798、0.670、 0.743和 0.852。以32.0 ng /ml 为界值 U-HPB 诊断 UTI 的灵敏度和特异度分别为 92.1% 和 88.6%。②5 项尿液指标中唯一能区分 UTI 组与疑似UTI 组的是 U-HBP。尿液细菌培养阳性患者 U-HBP 浓度水平为( 36.1，357.0) ng /ml，U-HBP ＞32 ng /ml诊断 UTI 具有良好的灵敏度。U-HBP ＜32 ng /m的阴性预测值为 95% 。

2-13，《尿肝素结合蛋白对上尿路复杂性结石合并感染的诊断价值》指出：134 例患者术中发现上尿路感染性结石阳性者64 例，阴性者 70 例; 肝素结合蛋白阳性者 69 例 ( 62 例为感染，7 例未感染) ，阴性者 65 例 ( X2 = 101．02，P = 0．001) 。敏感性为 96．88% ( 62 /64)，特异性为 90．00% ( 63 /70) ，阳性预测值为89．86% ( 62 /69) ，阴性预测值为 96．92% ( 63 /65) ; ＲOC 下面积 AUC 为 0．955。当截断值取 73．56 ng /mL 时，其敏感性为 96.87%，特异性为 91.43%，约登指数为 0.883。另有有文献研究表明: 截断值为69．2 ng /mL时敏感性为 89.9%，特异性为89.1%。

2-14，《尿肝素结合蛋白对结石性复杂性尿路感染的早期诊断价值及对术后早期全身炎症反应综合征的预测价值》发现：U－ HBP 水平诊断术前结石性复杂性尿路感染的曲线下面积( AUC) 为 0. 651，当截断值为38. 23ng /mL时，诊断结石性复杂性尿路感染的敏感度和特异度分别为 71. 4% 、66. 7% 。U -HBP 水平预测术后早期SIＲS 发生的 AUC 为 0. 832，当 U-HBP 的截断值为 176. 74 ng /mL时，预测术后 SIＲS 发生的敏感度和特异度分别为81. 3% 、88. 0% 。

2-15，《HBP及PCT联合检测在小儿呼吸道细菌感染诊断中的价值》发现：HBP截断值为13.78 ng/mL时，其诊断灵敏度和特异度分别为87.46%和94.42%；PCT截断值为0.13 ng/mL时，其诊断灵敏度和特异度分别为71.23％和85.69% ；HBP和PCT联合诊断小儿呼吸道细菌感染的灵敏度和特异度分别为92.67%和94.42%。

2-16，《肝素结合蛋白及中性粒细胞淋巴细胞比值在老年髋部骨折合并肺部细菌感染患者中的诊断价值》指出：，发现 HBP AUC 为 0.908，截断值为 16.04 ng /ml; WBC AUC为 0.680，截断值为 11.28 × 109 /L; NLＲAUC面积为0.841，截断值为2.06; CＲP AUC 为0.659，截断值为17．95 mg /L。HBP AUC 为 0．865，截断值为 21．06 ng /ml; NLＲ AUC 为 0．782，截断值为 2.32。

2-17,《肝素结合蛋白在感染性肺炎诊断中的价值分析》发现：ＲOC 曲线分析，HBP 与 SAA 诊断细菌性肺炎的曲线下面积( AUC) 分别是 0。917 和 0。834，当 HBP 诊断阈值为 19．5 ng /mL 时，诊断细菌性肺炎的敏感性和特异性分别为 80．4%和 88．4%; SAA 诊断阈值为 18．84 mg /L 时，诊断细菌性肺炎的敏感性为 78．4%，特异性为81．1%; 联合 HBP 与 SAA 诊断细菌性肺炎的敏感性和特异性分别为 90．2%和 80．0%。HBP 与 SAA 在鉴别诊断细菌性肺炎与非细菌性肺炎的 AUC 分别为 0．908 和 0．748，当 HBP = 20．50 ng /mL 和 SAA= 16．31 mg /L 时，特异性分别为 88．6%和 54．5%。

2-18，《肝素结合蛋白在肺炎并发脓毒症中的早期诊断价值》发现：脓毒症前 72 h 时 HBP 预测肺炎合并脓毒症的 ROC 曲线下面积为 0. 75，敏感度和特异度分别为 78. 6% 和 47. 0% ，约登指数为 0. 26；脓毒症前 48 h 时 HBP 预测肺炎合并脓毒症的 AUC为 0. 82 ，敏感度和特异度分别为 84. 5% 和 57. 0% ，约登指数为 0. 42；脓毒症前 24 h 时 HBP 预测肺炎合并脓毒症的 AUC 最大，为 0. 95 ，敏感度和特异度分别为 92. 0% 和 71. 0% ，约登指数为 0. 58。脓毒症 0 h HBP 预测肺炎合并脓毒症的 AUC为 0. 96 ( 图 4) ，敏感度和特异度分别为 94. 0% 和 74. 0% ，约登指数为 0. 68。以往研究表明血浆 HBP 浓度＞ 15 ng /mL 是诊断严重脓毒症的最佳指标，本研究的研究对象中没有包含严重脓毒症的患者， ROC 曲线显示血浆 HBP 浓度＞ 14. 4 ng /mL 可诊断为合并脓毒症。

2-19，《血清肝素结合蛋白水平联合入院２４ｈ乳酸清除率对肺炎并发脓毒症患者预后的评估价值研究》指出：ＨＢＰ预测肺炎并发脓毒症不良预后的曲线下面积（ＡＵＣ）为０．８７４，截断值为２２．８９ｎｇ／ｍＬ，其灵敏度、特异度分别为７３．９％、９２．２％；２４ｈＬＣＲ预测肺炎并发脓毒症不良预后的ＡＵＣ为０．８８３，截断值为３０．７７％，其灵敏度、特异度分别为８７．０％、８０．４％；ＨＢＰ联合２４ｈＬＣＲ预测肺炎并发脓毒症不良预后的ＡＵＣ为０．９３２，其灵敏度、特异度分别为８２．６％、９８．０％。

2-20，《HBP及PCT联合检测在小儿呼吸道细菌感染诊断中的价值》结果显示HBP和PCT诊断小儿呼吸道细菌感染疾病ROC曲线下面积分别为0.884和 0.706（P<0.05）；HBP截断值为13.78 ng/mL 时，其诊断灵敏度和特异度分别为87.46% 和94.42%；PCT截断值为0.1 3 ng/mL 时，其诊断灵敏度和特异度分别为7 1.2 3％和8 5.6 9% ；HBP和PCT联合诊断小儿呼吸道细菌感染的灵敏度和特异度分别为9 2.6 7%和94.42%。

2-21，《急性化脓性脑膜炎儿童脑脊液肝素结合蛋白水平变化及其与不良预后的关系》发现：脑脊液ＨＢＰ诊断ＰＭ的ＲＯＣ曲线下面积（ＡＵＣ）为０．９８６，显著大于ＰＣＴ、ＣＲＰ和ＷＢＣ（均Ｐ＜０．０５），脑脊液ＨＢＰ诊断ＰＭ的ｃｕｔ－ｏｆｆ值为≥２７ｎｇ／ｍｌ，对应敏感性和特异性分别为９.０９％和９7.３％。

2-22，《肝素结合蛋白、降钙素原和白细胞计数在脓毒症早期的临床对比初探》发现：ＩＣＵ确诊脓毒症患者５３例，分别检测患者入院时（Ａ组）、入院２４ｈ（Ｂ组）、入院４８ｈ（Ｃ组）和入院７２ｈ（Ｄ组）；Ａ组ＨＢＰ的cut-off为３９．２７ｎｇ／ｍＬ，此时敏感度和特异度分别为８８．９％和１００．０％ ,ＹＩ为０．８８９，预测脓毒症的曲线下面积（ＡＵＣ）最大为０．９８１。Ｂ组ＨＢＰ的cut-off值为３５.４３ｎｇ／ｍＬ，此时敏感度和特异度分别为９７.１％和９６.７％，ＹＩ为０．９３８，预测脓毒症的ＡＵＣ最大为０．９９１。Ｃ组ＨＢＰ的cut-off值为３３．３９ｎｇ／ｍＬ,此时敏感度和特异度分别为９５．８％和９３．３％,ＹＩ为０．８９２，预测脓毒症的ＡＵＣ最大为０．９８７。Ｄ组ＨＢＰ的cut-off值为２９．３７ｎｇ／ｍＬ，此时敏感度和特异度分别为９１．７％和９３．３％，ＹＩ为０.８５０，预测脓毒症的ＡＵＣ最大为０.９６０。

2-23，《肝素结合蛋白与正五聚蛋白3联合检测对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者细菌感染的预测价值》发现：在血浆HBP、血清PTX3预测AECOPD患者细菌感染与临床诊断的一致性上，以血浆HBP≥60.300 μg/L、血清PTX3≥1.790 μg/ L为阳性，即提示存在感染，二者联合诊断时，其中一项为阳性，则判定为阳性。血浆HBP评估AECOPD患者细菌感染的灵敏度为75.44%，特异度为72.58%，准确率为73.95%，阳性预测值为71.67%，阴性预测值为76.27%，与临床诊断一致性Kappa检验值为0.479。血清PTX3预测AECOPD患者细菌感染的灵敏度为73.68%，特异度为69.35%，准确率为71.43%，阳性预测值为68.85%，阴性预测值为74.14%，与临床诊断一致性Kappa检验值为0.429。血浆HBP联合血清PTX3预测AECOPD患者细菌感染的灵敏度为87.72%，特异度为85.48%，准确率为86.55%，阳性预测值为84.75%，阴性预测值为88.33%，与临床诊断一致性Kappa检验值为0.731。

2-24，《肝素结合蛋白对免疫功能受损合并重症肺炎患者病情严重程度及预后的评估价值》发现：

ＲOC 曲线分析可知，最大曲线下面积是 HBP( 0. 725) ，其次是 APACHE Ⅱ评分( 0. 721) ，最小是 PCT( 0. 710) 。HBP 最佳截断值为139. 39 ng /mL，灵敏度为 0. 600，特异度为 0. 898; APACHEⅡ评分最佳截断值为 20. 50 分，灵敏度为0. 633，特异度为 0. 780; PCT 最佳截断值为 2. 11 μg /L，灵敏度为 0. 633，特异度为 0. 746。

3 、治疗相关价值：

HBP调控是药物治疗脓毒症时候的作用靶点；如肽链 Gyl － Pro － Arg － Pro、辛伐他汀、替唑生坦等可以通过干扰 HBP 的释放，肝素、抑肽酶等阻断HBP对目标细胞的作用以达疗效。随着对 HBP 的深入研究，着力于发现新型的靶点调控 HBP，可期在诊断和治疗疾病中发挥更大的作用。

HBP的浓度区间及浓度变化趋势与患者预后、风险评估、危险分层、疗效评判直接相关。

HBP与其他指标的联检价值：