编译：微科盟流浪过的梦，编辑：微科盟木木夕、江舜尧。
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导读
由于肠道菌群对肠道环境产生各种影响远端器官和途径的作用，因此被认为是成熟的内分泌器官。通过与雌激素、雄激素、胰岛素和其他激素的相互作用，微生物群在女性一生的生殖内分泌系统中起着重要作用。肠道菌群组成的失衡会导致多种疾病和状况，例如妊娠并发症、不良妊娠结局、多囊卵巢综合症（PCOS）、子宫内膜异位和癌症。但是，有关机制研究是有限的，应该将更多的精力集中在探索微生物-激素介导的疾病潜在原因和机制上，并提供新颖的治疗和预防策略。
原名：The impact of the gut microbiota on the reproductive and metabolic endocrine system
译名：肠道菌群对生殖和代谢内分泌系统的影响
期刊：Gut Microbes
IF：7.74
发表时间：2021.3.15
通讯作者：庞艳莉，乔杰
通讯作者单位：中国医学科学院&北京大学第三医院
肠道微生物组包含大量信息。众所周知，人体中细菌的数量与人类细胞的数量相同，并且这些微生物中存在的遗传信息数量至少比人类基因组中的数量大150倍。近年来越来越多的证据表明，这些微生物通过积极参与塑造和维持我们的生理功能而几乎充当了额外的器官。许多宿主和环境因素，包括饮食、宿主基因和激素都与肠道微生物组的变化有关。性激素（例如孕激素，雌二醇和睾丸激素）也参与微生物与其宿主之间的关联，并在生殖、分化、细胞增殖、凋亡、炎症、新陈代谢、体内稳态和脑功能中发挥许多重要的生理作用。共生细菌可以产生和分泌激素，微生物与激素之间的互作会影响宿主的新陈代谢、免疫力和行为。人类微生物组会影响女性生殖各个阶段的水平，包括卵巢中的卵泡和卵母细胞成熟、受精和胚胎迁移、着床以及整个妊娠，甚至在分娩期间。微生物组特别是肠道微生物组的改变，对生殖内分泌系统有特定影响，调整异常微生物组可以改善生殖结果。在一些研究中已经报道了肠道菌群和血清激素水平之间的特定线性相关性，这可能对人体健康产生额外影响。性激素水平与肠道菌群有潜在的关系，这个新概念被称为“微性别组”。此外，特定的肠道细菌与女性疾病之间可能存在联系，例如PCOS，子宫内膜异位和细菌性阴道病（BV）。在本文中，我们系统地回顾了肠道菌群与女性内分泌系统之间的相互作用。肠道菌群不仅受雌激素影响，而且在影响雌激素水平方面也很活跃。雌激素是肠道微生物组的主要调节剂，能够代谢雌激素的肠道菌群基因库被称为“雌激素组”。 已知雌激素受体β（ERβ）的表达和甾体激素（尤其是雌二醇）的血清浓度会在生物的整个生命周期中发生变化。因此，调节雌激素对妇女的健康十分关键。肠道菌群在雌激素代谢中起着重要作用，这一观察结果证明使用抗生素可降低雌激素水平。微生物分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶可以将雌激素从其结合形式代谢为去结合形式。营养不良和肠道菌群多样性降低会降低β-葡萄糖醛酸苷酶的活性，并导致雌激素和植物雌激素解偶联成循环和活性形式的能力降低。循环雌激素的减少会改变雌激素受体的活化，并可能导致肥胖的病理原因：肥胖、代谢综合征、心血管疾病和认知能力下降。增加β葡萄糖醛酸酶生产菌的丰度可导致循环雌激素和驱动的疾病，如子宫内膜异位症和癌症的水平升高。此外，雌激素水平也会影响疾病和过程的状态，包括PCOS、子宫内膜增生以及最终的生育能力。据报道，诸如乳杆菌和特定菌群（如变形杆菌、拟杆菌和厚壁菌门）也因鼠ERβ状态而异，这表明类固醇核受体状态和饮食复杂性可能在微生物群维持中起重要作用。α多样性与雌二醇浓度呈负相关，但机制尚不清楚。肠道微生物可能参与性激素调节，相反，性激素会改变微生物多样性。近期报道指出，肠道微生物组介导了17 β-雌二醇对代谢性内毒素血症和慢性炎症的预防作用。17β-雌二醇处理的雄性和卵巢切除雌性小鼠的细菌和脂多糖（LPS）的生物合成减少，这些水平与正常雌性小鼠相似。雌激素或类似雌激素的化合物可以降低肠道微生物产生的LPS和肠道通透性，从而降低代谢性内毒素血症。此外，雌激素可改变小鼠肠上皮屏障的完整性，这一研究结果表明，雌性对肠损伤的抵抗力比雄性更强。雌激素还与多种性激素驱动的癌症有关，例如子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌。在这些癌症中，肠道菌群组成发生了变化，并且在促进这些癌症中可能发挥重要作用。例如，据推测，与高脂饮食相关的类固醇可通过引入作用于乳腺组织的致癌物或可能促进肿瘤生长的雌激素来影响胃肠道微生物组。雌激素代谢物与母体化合物的比率降低和粪便微生物群减少与绝经后妇女罹患乳腺癌的风险增加相关。绝经后妇女中肠道菌群多样性与尿液中雌激素代谢物的比例呈正相关。据报道，与绝经前妇女相比，绝经后妇女的总脂肪量和腹部脂肪增加，这是胰岛素抵抗和2型糖尿病未来发展的关键因素。肠道菌群在更年期期间调节雌激素水平和代谢起着重要的作用。此外，肠道菌群可以代谢大豆异黄酮等食物中的类似雌激素的化合物，并促进某些特定细菌的生长，补充大豆异黄酮会增加双歧杆菌的浓度。并抑制绝经后妇女的未分类梭菌科。在这方面，双歧杆菌在促进肠道吸收、免疫和预防感染中起有益作用，而梭菌已知参与炎症性疾病和与肥胖相关。这些结果表明，这种宿主微生物与雌激素互作会影响妇女健康和疾病的多种途径。雌激素和肠道菌群可能协同作用，影响妇女健康的各个方面，包括生育、肥胖、糖尿病和癌症。因此，更好地了解雌激素和肠道菌群之间的相互作用提供了减少妇女内分泌疾病风险的新见识和新方法。雄激素也是女性中非常重要的激素，高雄激素血症（HA）是PCOS的显著特征，并且是受影响女性多毛症、痤疮、男性型脱发和无排卵的主要因素。在患有PCOS的女性中，黄体生成激素（LH）升高会导致卵巢卵泡膜细胞产生过量的雄激素，而低FSH会导致卵泡生成和无排卵功能受损，这是继发于排卵功能障碍的不孕症最常见原因。HA状况会严重危害健康，包括增加胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、肥胖症和心血管疾病的风险。睾丸激素可能会影响女性肠道菌群的组成，回归分析表明，PCOS小鼠中几个属的丰度下降与循环睾丸激素水平升高和葡萄糖代谢受损有关。去除微生物群会增加雌性小鼠体内循环睾丸激素的浓度，但会降低雄性小鼠体内循环睾丸激素的浓度，这表明雄性荷尔蒙与微生物群之间存在双向相互作用。产前雄激素（PNA）暴露对发育中的女性胎儿有强大的影响，因为患有PCOS母亲的女儿更容易被诊断出患有PCOS，而隔代影响在子宫和/或卵母细胞介导的生殖和代谢功能障碍中均表现出来。在二氢睾丸激素（DHT）诱导的小鼠模型中，厌氧球菌的相对丰度在高雄激素组中丰富，并且与睾丸激素和游离睾丸激素的含量呈正相关。肠道菌群及其代谢产物可激活炎症途径，脑肠肽分泌和胰岛β细胞增殖，从而导致异常或过多的脂肪蓄积，胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。在由睾丸激素引起的小鼠睾丸激素模型中，PNA动物的粪便微生物区系包含与类固醇激素合成和短链脂肪酸（SCFA）代谢产物相关的细菌相对丰富度。小鼠的心血管功能也受到影响，这表明PCOS雌性后代在生命早期接触雄激素可能会导致肠道菌群和心脏代谢功能的长期改变。瘤胃球菌在新生雄激素大鼠中有显著增加，并且与血清睾丸激素水平呈正相关。Shearmen等人研究指出，α多样性与总睾丸激素，雄激素过多症和多毛症之间存在负相关性。在PNA暴露和母体HA的动物模型中，与类固醇合成（诺卡氏菌和梭菌科）和不饱和SCFA相关的细菌相对丰度增加，而阿克曼、杆菌、乳杆菌和梭状芽胞杆菌的相对丰度降低。这些模型还增加了体重和脂肪因子的mRNA表达，并且由于收缩压和舒张压升高以及心率降低，心血管功能受到了负面影响。另一方面，Insenser等人发现α多样性与睾丸激素水平以及游离睾丸激素和游离雌二醇之比呈正相关，这表明肠道菌群可能在性激素的调节中起作用，而性激素可能会改变微生物多样性。然而，这些研究的局限性在于，尚没有深入评估肠道菌群与雄激素之间互作的机制。多种肠道菌群可以表达参与雄激素代谢的酶，并有助于合成和转化雄激素。在几种环境中都观察到了通过微生物过程降解睾丸激素的现象。例如放线菌和变形杆菌能够降解雄激素、梭状芽胞杆菌，其基因组编码20α-羟类固醇脱氢酶（HSDH），是一种具有高潜力将糖皮质激素转化为雄激素的人类肠道微生物。总而言之，过量的雄激素可能导致宿主肠道菌群失调，即使是患有PCOS的女性，肠道微生物的变化也会影响女性内分泌系统的发育和病理。未来的研究应侧重于机理细节，以为HA的诊断和治疗提供全面理论基础和治疗目标。甲状腺是重要的内分泌腺。甲状腺的主要功能是分泌含碘的甲状腺激素三碘甲状腺素（T3）和甲状腺素（T4）以及肽激素降钙素，它们通过影响代谢和组织发育来影响心血管和生殖疾病。肠道菌群在甲状腺疾病（桥本甲状腺炎（HT）和格雷夫斯病（GD））中起着重要作用。HT和GD分别是甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的主要原因，肠道菌群在甲状腺疾病中起着至关重要的作用。据报道，甲状腺癌患者和健康对照者的肠道微生物多样性不同。甲状腺癌和甲状腺结节患者的肠道菌群中，奈瑟氏球菌和链球菌的丰度显著升高，而丁酸单胞菌和乳杆菌的丰度降低。患者HT的一些属，如Blautia、罗斯氏、瘤胃球菌属、毛螺菌属、真杆菌增加与临床参数相关。在Graves眼病或眼病（GO）小鼠模型中，肠道中厚壁菌门的丰度更高，并且与眼眶脂肪形成呈正相关。微生物群也会影响碘，硒，铁和锌的吸收。这些发现表明，肠道菌群的组成可能导致并影响甲状腺疾病的进展。胆汁酸是肠道菌群的重要代谢产物，在甲状腺疾病中起着至关重要的作用。甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退患者的血清胆汁酸谱不同，胆汁酸的成分可以反映甲状腺功能。在甲状腺功能减退患者中最突出的胆汁酸是继发性胆汁酸脱氧胆酸，而鹅去氧胆酸是甲状腺功能亢进患者中最突出的胆汁酸。药物治疗后，甲状腺功能障碍患者的胆汁酸水平恢复正常。在亚临床甲状腺功能减退症中，胆汁酸的组成和水平与甲状腺激素的分泌有关，促甲状腺激素水平与血清总胆汁酸呈负相关。甲状腺激素还可以抑制原代人肝细胞中的胆汁酸合成。然而，另一项研究表明，甲状腺激素可以降低人体内循环蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型（PSCK9）的水平，并刺激胆汁酸的合成。胆汁酸可以通过促进依赖于环AMP的甲状腺激素激活酶2型碘甲状腺素脱碘酶（D2）来诱导能量消耗并具有积极的代谢作用。SCFA与甲状腺激素三碘甲状腺素相互作用，并通过调节肠上皮细胞基因转录来影响激素的分泌。例如，粪便中的短链脂肪酸会影响高脂血症和甲状腺疾病，从而影响女性的情绪。甲状腺功能对于维持两性正常的生殖功能至关重要。在怀孕期间，甲状腺功能低下和甲状腺功能亢进都会增加流产和早产的发生率。受体外受精和胚胎移植（IVF-ET）的女性与甲状腺功能正常的女性相比，用左甲状腺素治疗的妇女抗甲状腺功能过氧化物酶抗体，检测阳性的流产率没有降低。甲状腺疾病与生育力降低、月经多少有关，并可能与妊娠引起的高血压和胎盘早剥有关。根据上述结果，肠道菌群可能会通过诱导甲状腺功能（例如甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症）而影响生殖内分泌系统。由于HFD、低能量消耗、肠道菌群失调或其他环境暴露，肥胖已成为大流行病，该病对女性生殖内分泌过程有不利影响。值得注意的是，肠道菌群在肥胖症发展中的作用变得越来越重要。在其中T细胞禁用Myd88途径的肥胖小鼠模型中，梭状芽孢杆菌定殖减少了。在小鼠中，已证明通过分离自黏液曲霉或巴氏灭菌的纯化膜蛋白对黏液阿克曼氏菌进行治疗可预防肥胖症和相关并发症的发展。在概念验证研究中，超重和肥胖的人补充黏液曲霉可改善新陈代谢。双歧杆菌属还被证明在人类中具有一致的减肥作用。这些数据表明，肠道菌群可以改变宿主的新陈代谢，而不良肠道菌群在肥胖发病机理中起着驱动作用。尽管尚不完全了解肠道菌群调节宿主代谢的机制，但在肥胖症中，对肠道菌群衍生的小分子代谢产物进行了深入研究（
图1
）。胆汁酸是由肝脏中的胆固醇产生的，并由肠道中的肠道菌群代谢；另外，它们在营养的吸收和胆固醇的胆汁分泌中起关键作用。分泌胆汁盐水解酶（BSH）的肠道微生物组成中乳酸杆菌水平降低，咖啡酸苯乙酯（CAPE）直接抑制细菌BSH增加牛磺酸-β-多酚酸（T-β-MCA）的产生。胆汁酸参与肥胖和肠增加的T-β-MCA，法尼醇X受体（FXR）的核受体拮抗剂，改善肥胖和高血糖症。TGR5是另一种胆汁酸受体，可以被仲胆汁酸激活并诱导cAMP / PKA信号传导，从而增加棕色脂肪组织和肌肉中的能量消耗并增加胰高血糖素样肽1（GLP-1）在肠L细胞中的释放。SCFA是不可消化碳水化合物（例如膳食纤维）的细菌发酵产生的主要代谢产物，在预防和治疗肥胖中起重要作用。SCFA刺激肠内分泌细胞通过G蛋白偶联受体（GPR41和GPR43）分泌YY肽（PYY）和GLP-1。SCFA通过从脂肪生成的脂肪氧化PPARγ依赖性开关防止HFD诱导的肥胖症有益的代谢效应。还有报道显示，丁酸酯可以改善饮食引起的肥胖，血脂异常和脂肪肝变性的发展，主要是通过降低食欲和激活褐色脂肪组织。几项人体研究还表明，膳食纤维的摄入量减轻了体重，增加了饱腹刺激激素的产生。尽管已证明肠道微生物代谢物在肥胖相关并发症中起重要作用，但仍需进一步的临床验证。
图1 肠道微生物及其代谢产物对器官间相互作用的影响有助于肥胖和胰岛素抵抗
肠道微生物群及其代谢产物与远端器官(宿主脂肪组织、肌肉、肝脏和大脑)交流。来自肠道微生物发酵的短链脂肪酸、LPS、胆汁酸和BCAAs通过调节肠道完整性、影响外周组织功能和代谢，在器官间互作中发挥重要作用；此外，它们可能会导致肥胖和胰岛素抵抗。
肠道菌群失调与肥胖和生殖内分泌疾病有关。最近的一项研究表明，DHT和HFD改变了整体肠道微生物的组成，而PCOS大鼠的Shannon和Simpson指数更低。此外，这些大鼠的发情周期异常，雄激素水平升高，并伴有多个大的卵巢囊肿、颗粒层减少。在一项临床研究中，与健康对照相比，PCOS患者的肠道微生物失衡。随着PCOS中肠SCFA含量的降低，费卡氏菌、双歧杆菌和劳特氏菌属的含量降低，而副细菌和梭状芽胞杆菌的含量增加了。此外，益生菌乳酸双歧杆菌V9的使用可以改善PCOS中的性激素水平。多个研究表明，肥胖症参与破坏与女性生育相关的过程，包括性激素分泌、卵母细胞分化和成熟、子宫内膜着床以及其他生殖功能。有趣的是，减肥手术可以提高生育能力，减少妊娠并发症的风险，并提高胎儿的健康。肥胖者肠道微生物失调诱导LPS、内毒素血症、IL-6和IL-1β增加，这具有促炎功能。炎症降低卵母细胞质量，破坏减数分裂和细胞质成熟，并参与生殖疾病的发展。此外，孕期肥胖的孕妇肠道菌群会影响后代菌群的定殖和代谢。在瑞典一项基于全国登记册的前瞻研究，以及在智利进行的一项临床病例对照研究发现，肥胖且雄激素水平升高的母亲其女性后代更有可能被诊断出患有PCOS，但是肠道微生物组的作用还不清楚。肥胖个体中肠道微生物及其代谢产物的组成与健康个体不同。特定的微生物群或源自微生物群的代谢产物可影响肥胖症的发病机理，并通过影响宿主代谢或炎症阶段而进一步引起生殖内分泌失调。胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症导致PCOS和其他生殖疾病中雄激素过多，因为胰岛素可以诱导肾上腺分泌雄激素并调节黄体生成素的水平。相关的证据表明，肠道微生物在调节胰岛素分泌中起重要作用。胰岛素是一种重要的激素，可通过激活胰岛素受体来增加膜对葡萄糖的通透性并降低葡萄糖水平。胰岛素与胰岛素受体的结合引起胰岛素受体酪氨酸激酶的活化以及胰岛素受体和胰岛素受体底物（IRS）蛋白的酪氨酸磷酸化。 IRS的磷酸化刺激脂质激酶的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3-K）在质膜的结合，AKT激活导致葡萄糖的产生、利用和摄取，以及糖原、脂质和蛋白质的合成。有趣的是，越来越多的证据表明，肠道微生物组以及细菌的代谢产物都参与了胰岛素抵抗的发展。最近的一项研究表明，胰岛素抵抗性个体的血清代谢组的特征是支链氨基酸（BCAA）水平升高，这与普雷沃特氏菌和拟杆菌的丰度增加有关。普雷沃特氏菌也可以诱导胰岛素抵抗，加重葡萄糖耐量，并增加BCAAs的水平。发现向小鼠施用桑黄多糖提取物（PLPE）会改变肠道菌群组成并增加SCFA水平，从而通过抑制JNK和NFκB活化而降低LPS含量和系统性炎症，从而改善胰岛素抵抗。SCFA是肠道菌群的主要发酵产物，包括丙酸酯、乙酸酯和丁酸酯，它们会影响宿主的代谢过程，特别是胰岛素抵抗。人类和动物研究表明，乙酸盐通过结肠L细胞分泌的肠道激素GLP-1积极地影响宿主代谢并改善胰岛素抵抗，从而抑制食欲并降低脂解作用和全身促炎性细胞因子水平。另外，据报道，微生物产生的代谢产物丙酸酯和丁酸酯通过互补机制激活肠道糖异生。粪便微生物群移植（FMT）是一种调节微生物组成的方法，已被广泛探索用于治疗越来越多的微生物组相关疾病，包括胰岛素抵抗和肥胖症。柯林斯氏菌可以减少紧密连接蛋白在肠细胞中的表达，增加肠壁的渗透性。此外，柯林斯氏菌与血清胰岛素水平高度相关，表明肠道菌群可以显著影响葡萄糖的代谢功能。将粪便微生物群从瘦的供体移植到患有代谢综合征的肥胖男性接受者中，可改善胰岛素敏感性，并伴有微生物群组成的改变。胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症会引起雄激素过多，并引起生殖系统疾病如PCOS。胰岛素可诱导肾上腺分泌雄激素并调节LH搏动性。相反，雄激素过多症诱导炎症的腹部和内脏脂肪，并导致胰岛素抵抗和代谢功能障碍，从而形成在PCOS负反馈。骨骼肌的转录和表观遗传变化可能会促进患有PCOS的女性的代谢异常（例如胰岛素抵抗），研究人员鉴定了与肌肉功能和代谢相关的差异表达基因，例如COL1A1和MAP2K6。拟杆菌属是一种促炎细菌，它通过炎症机制在胰岛素抵抗中起关键作用。据报道，PCOS患者中的拟杆菌含量增加，并且与空腹胰岛素水平呈负相关。IL-22或糖脱氧胆酸（GDCA）的使用可以帮助减轻PCOS小鼠的胰岛素抵抗。二甲双胍因其独特的降糖效果和安全性而被广泛用于治疗2型糖尿病（T2D）患者。最近，有报道说肠道菌群在二甲双胍的作用机制中起着重要作用，二甲双胍可以改变肠道菌群的组成并影响代谢途径。肠道微生物组成和代谢产物与宿主胰岛素敏感性相关。二甲双胍可以增加丁二酸和丙酸的含量，从而增加几个SCFA产生菌群，这些生物与葡萄糖体内稳态有关，并且可以改善胰岛素抵抗。Sun等进一步研究了微生物群及其代谢产物在二甲双胍降血糖作用中的详细分子机制。他们发现二甲双胍治疗后肠道内的脆弱拟杆菌属种类减少，胆汁酸葡糖去氧胆酸（GUDCA）含量增加，同时抑制了肠道FXR信号传导。简而言之，二甲双胍可部分通过脆弱的芽孢杆菌-GUDCA-肠道FXR轴改善代谢功能障碍。然而，Ara Koh等人报道称，微生物代谢产物丙酸咪唑通过p38γ依赖性抑制性AMPK磷酸化削弱了二甲双胍的降糖作用。总体而言，这些研究表明微生物群及其代谢产物与胰岛素抵抗的发病机理有关（
图1
）。胰岛素抵抗是女性生殖系统疾病如PCOS的症状之一，已被证明会引起肠道微生物群功能障碍。然而，微生物-胰岛素抵抗性生殖疾病的潜在机制仍有待进一步研究。
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