Nature子刊：雪上加霜！肾不好会影响白细胞生物钟，导致心脏病的发生

慢性肾脏病（CKD）是世界范围内的主要健康问题，影响全球约7亿人，中国大约有1.2亿患者。肌肉萎缩导致身体不活动，增加了心血管疾病的风险，是慢性肾脏病患者死亡的主要原因。CKD不仅会影响肾功能，而且长期以来一直与心血管疾病风险增加有关。

近日，日本九州大学的学者在" Nature Communications "期刊发表了题为"Alteration of circadian machinery in monocytes underlies chronic kidney disease-associated cardiac inflammation and fibrosis"的研究论文。

研究人员发现了一种未知的潜在分子途径，可以解释慢性肾病如何诱发心力衰竭，有助于开发治疗药物以减少心脏并发症。

生物钟，即昼夜节律，已得到科学家的广泛研究。昼夜节律赋予了人类行为和生理学的时间模式，使身体内在与外在环境的预期变化保持一致，被扰乱的昼夜节律会对健康产生影响。

生物钟是生物体内最重要的生理机能之一。对这生物钟的共同认识是，它控制着我们的睡眠模式。殊不知，生物钟起着更大的作用，影响血压、代谢率、甚至激素水平。事实上，人类近10%的基因受生物钟的影响。

研究人员通过对小鼠的研究发现，慢性肾病导致心力衰竭主要是由单核细胞的白细胞功能失调引起的。这种功能失调障碍是由于维生素A及其结合蛋白（慢性肾病的一种常见症状）水平的增加，最终破坏了生物钟基因表达的途径。

研究发现，尽管小鼠患有高血压，但具有生物钟基因突变的小鼠，发生与慢性肾病相关的心脏病的症状就会有所减轻。

为了寻找这种保护作用的根本原因，研究人员寻找与生物钟和肾功能障碍相关的基因异常。

研究发现，单核细胞中产生的一种名为G蛋白偶联受体68（GPR68）的蛋白质起着关键作用。GPR68是已知的促炎因子，能增加引起炎症的蛋白质的产生，更重要的是，它受生物钟基因的调控。

高 GPR68 表达单核细胞在 CKD 诱导的心脏炎症和纤维化中的作用

肾功能不全的一个重要表现是维生素A及其结合蛋白水平升高，这两种分子通常受到严格控制。研究人员发现，这种升高扰乱了单核细胞昼夜节律生物钟的正常活动，而单核细胞又反过来过度表达GPR68。

这些高表达的GPR68单核细胞随后渗入心脏，引起炎症和纤维化。这就解释了为什么具有缺陷生物钟基因的小鼠没有CKD引起的严重心脏问题，因为没有扰乱单核细胞昼夜节律时钟的正常活动，没有高表达的GPR68。

总之，研究揭示了单核细胞生物钟基因在CKD诱导的心力衰竭中的一个以前未知的作用。这些发现将有助于我们开发治疗药物，比如靶向GPR68的药物。我们还可以研究更好的治疗血液中维生素A异常积累的方法。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-021-23050-x