81mg的阿司匹林剂量是最好的吗？

2021

06/10

CCI心血管医生创新俱乐部

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既然81mg与325mg疗效相当，81mg的阿司匹林是不是最佳剂量呢？那么75mg、50mg不行吗？

不久前在NEJM发表了阿司匹林81mg与325mg在预防心血管疾病上效果比较的研究。

该研究对 15076例患者进行了平均26.2 个月的随访。在随机化前，13537 例（96.0% ）患者已经在服用阿司匹林，这当中有 85.3% 的患者以前是每天服用 81 mg阿司匹林的。结果81mg组有590例患者（估计百分比7.28%）、325mg组有569例患者（估计百分比，7.51%）发生了死亡、心肌梗死住院或卒中住院（风险比1.02）。81mg组53例患者（估计百分比0.63%）、325mg组44 例患者（估计百分比0.60%）因大出血住院（风险比1.18；95% ）。分配至325mg的患者剂量转换发生率高于分配至81mg 的患者（41.6% vs 7.1%）。

显然这一在已确诊心血管疾病患者的研究中，阿司匹林每天81mg与每天325mg在心血管事件或大出血方面没有显著差异。

既然81mg与325mg疗效相当，81mg的阿司匹林是不是最佳剂量呢？那么75mg、50mg不行吗？

在回答这个问题之前先看一个来自非心内科领域-美国生殖学杂志上关于阿司匹林在先兆子痫预防剂量上的讨论。

Voutsos博士等写信给杂志社，指出回顾性研究发现，每天使用 81 mg阿司匹林对预防慢性高血压高危患者先兆子痫没有益处。而每日150mg阿司匹林的国际、双盲、前瞻性、随机研究在预防各种不良妊娠结局（包括先兆子痫）方面似乎比安慰剂更有效。此外，316 项研究的荟萃分析结果显示阿司匹林的日剂量超过 100mg可降低先兆子痫的发生率。

作者发问，在美国唯一可用的低剂量阿司匹林是 81 mg剂量，而不是其他国家的75mg剂量（国内以前也有，现在基本是拜阿司匹林100mg）。美国临床医生应该怎么做？他们在临床上不得不这样给药，患者在奇数天服用 1 粒（81mg），在偶数天服用 2 粒（162 mg），平均一下是每天121.5mg。作者提到一些专家提倡每天服用 162 mg阿司匹林，但尚不确定这种未经研究的给药方案是否会导致不良反应。最后抛给建议要在预防先兆子痫统一阿司匹林剂量的作者Banala一个问题：鉴于缺乏 75mg的剂量，将如何开出阿司匹林来预防先兆子痫?

Roman回应了Voutsos 博士的问题，确实阿司匹林预防先兆子痫的推荐剂量仍然是一个争论的话题。Roberge等人荟萃分析得出的结论是，在妊娠 16 周前接受≥100mg阿司匹林的女性亚组中，预防早产先兆子痫的获益最高（相对风险0.33）。阿司匹林预防先兆子痫样本量最大的是 ASPRE研究，纳入了1620 名 11 至 14 周的孕妇，随访至至 36 周，随机分配为 150 mg阿司匹林组与安慰剂组。结果阿司匹林组的早产先兆子痫明显降低（优势比0.38；P=0.004），并且阿司匹林组在新生儿重症监护病房的平均时间更短（11.1 天 vs 31.4 天；减少 20.3 天）。

所以国际妇产科联合会 (FIGO) 指南建议处于先兆子痫风险增加的女性应在 11 至 14 周之间开始服用 150mg阿司匹林。FIGO 根据每个国家的可用制剂提出了预防早产先兆子痫的阿司匹林方案，并建议每天 2片81 mg的阿司匹林是可以接受的。关于较高剂量阿司匹林不良事件的担忧，上述的ASPRE研究也提供了安全性数据。当 150mg阿司匹林与安慰剂进行比较时，阴道出血率无统计学显着差异（3.6% vs 2.6%)，上消化道症状（7.4% vs 7.1%)、无先兆子痫的流产或死产（1.8% vs 2.3%）、早产（0.3% vs 0.5%)等等均无统计学差异。

所以Roman同意阿司匹林每日> 100mg剂量的有效性证据更充分。但是在作者所在医院，仍然是处方每天 81 mg阿司匹林，来预防高危孕妇先兆子痫。他们正在积极招募具有先兆子痫高风险的单胎妊娠女性进行药理学研究，在孕16 周前使用 81 mg阿司匹林。正在使用药效学、药物基因组学和生物信息学评估阿司匹林治疗与血小板功能反应之间的关系。

这个争论涉及到75mg、81mg、100mg、150mg这四种剂量。大意是美国只有81mg，而预防先兆子痫指南需要100mg或150mg的剂量，医生呢怕吃多了对胎儿有影响，吃少了怕不能预防。

为什么美国的阿司匹林剂量不是整数的81mg呢，欧洲75mg起步，国内市场上的拜阿司匹林是100mg的。看美国指南，里面推荐也是81mg（后面有个括号是75mg-100mg），难道在心血管疾病预防和治疗上81mg阿司匹林真的是最佳剂量吗？

表1、美国指南中阿司匹林的推荐剂量。

表2、欧洲指南中的推荐剂量。

显然从欧美指南这两个表格看，75mg都被认同和推荐。只是两个国家市售的阿司匹林剂量不一样而已，从而有了这6mg之差。这种差异来自不同国家间成人阿司匹林的剂量的差异，比如英国的成人阿司匹林剂量是300 mg，而美国的成人阿司匹林剂量是325 mg。除4得出的剂量是“宝宝阿司匹林” （baby aspirin）剂量。

美国的成人阿司匹林剂量为什么要比英国的多出25 mg？主要是美国的度量衡采取的不是公制，还是沿用了英式的旧制式，英国在很多方面都已经与时俱进采用了公制，但是美国依旧在很多领域采用英国的旧制式-grain（格令）。美国成人阿司匹林的标准剂量是5-grain（格令），这是个整数，相对应的公制是325 mg，看上去就不是整数了。

显然阿司匹林在心血管疾病的预防的剂量就没有那个预防先兆子痫剂量那么精细了，毕竟要考虑到胎儿。结合欧美指南和最新的NEJM研究，在预防心血管事件的效果上，可以得出这样的等式：75mg=81mg=100mg=150mg=300mg=325mg。

那么阿司匹林剂量再低一些，比如做了冠脉手术介入的患者吃50mg行不行？研究发现，正常人每日30mg的阿司匹林可以最大程度地抑制血小板环氧化酶-1。在慢性稳定型心绞痛患者，缺血期间50mg阿司匹林也能让血栓烷产物正常化。那为什么要75mg（或81mg）起步呢？这一问题还要涉及到欧美国家小剂量阿司匹林的成人剂量和宝宝剂量的问题，比如关于PCI的研究，一开始都以成人剂量来做的，后来用宝宝剂量做，也就是1/4，即75mg或81mg。

10个阿司匹林在PCI方面的研究（表3）显示早期支架和球囊扩张后阿司匹林服用的剂量基本是325mg/日，2000年之后进行的研究，阿司匹林的剂量降到了81mg和100mg。基于循证医学证据，目前PCI后的患者最低剂量是75（81）mg起步，还没有50mg方面的证据。