脊髓性肌萎缩小儿的麻醉管理

2021
06/08

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古麻今醉
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SMA患儿的麻醉管理存在一定的风险和难度。麻醉医师应详细评估患儿的疾病分型、肌萎缩程度以及治疗情况,选择适合的麻醉方法和麻醉药物,并且从人文关怀角度将治疗原则从“避免伤害”向“努力提供帮助”转变,旨在为SMA患儿提供最安全的围手术期保障。


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【综述】

脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy, SMA)是一种罕见的神经肌肉性疾病,是儿童期最常见的遗传性致死性疾病之一。随着诊断和治疗技术的进步,此类疾病患儿的生存期延长。同时,由于家长对患儿生存质量期望值的提高,使其在一生中往往需要经历多次手术 ,例如畸形足矫治术、胃底折叠和胃造口术、气管切开术和肌肉活检术等。SMA患儿通常存在肌无力、呼吸道感染、困难气道及心功能减弱等情况,因此其围手术期麻醉管理具有一定的挑战性。目前为止,国内仅有1例SMA孕妇行剖宫产手术麻醉的个案报道 ,尚缺乏儿科患者麻醉管理的经验。本文回顾了罹患SMA患儿的麻醉管理相关问题和进展,以期为此类疾病的围手术期管理提供参考。

 


1 SMA的发病机制和分型

     

SMA是一种以脊髓前角细胞和延髓运动核退化为特征的常染色体隐性遗传病,临床表现为进行性骨骼肌张力降低和肌萎缩。1890年由Werdnig 和Hoffmann首先发现。SMA与运动神经元存活(survival motor neuron, SMN)1基因的缺失或突变有关,从而导致相应SMN蛋白的低表达。该基因位于5号染色体5q13.2位点。根据发病年龄和运动神经受损程度,疾病分为4型 。SMAⅠ型(Werdnig‑ Hoffmann病)为婴儿型,几乎所有病例都在出生后6个月之内发病。患儿起病后,进行性、对称性肌无力进展迅速,四肢近端肌群尤为突出,呼吸肌亦受累,可出现胸廓反常活动。多数患儿2岁内死于呼吸衰竭。SMAⅡ型(Dubowitz病)患儿多在出生后6~18个月发病,进展较Ⅰ型慢。患儿逐渐表现出严重四肢近端肌无力,下肢重于上肢,可以端坐,部分可以直立,但均无法行走。多数患儿可活到儿童期,个别活到成年。SMAⅢ型(Kugelberg‑Welander病)患儿一般在出生18个月以后起病,这类患儿一般具备行走的能力。但随着病程发展,患儿运动功能逐渐受限,甚至丧失行走能力。SMAⅣ型即成人型,肢体近端肌无力、肌肉萎缩逐渐加重,进展缓慢,预后相对良好。SMA发病越早,病情越严重,进展越快,病死率也越高。


 

2 SMA的麻醉

     

2.1 麻醉前评估

SMA患儿的麻醉前评估不仅仅局限于患儿和家长,可能的话,还应该与长期治疗患儿的内科医师进行详细沟通。该疾病累及全身骨骼肌,因此此类患儿麻醉前除常规评估外,在以下几方面还应引起格外重视。


2.1.1 呼吸系统

呼吸系统并发症是围手术期最主要的问题,尤其是SMAⅠ型和Ⅱ型的患儿。SMAⅠ型患儿肋间肌受累比膈肌更加严重。两组肌肉间的力量不平衡使得塌陷的胸部和膨隆的腹部呈现“钟形”,由此也导致呼吸模式存在矛盾。此外,患儿口咽部肌群无力,导致咽反射减弱,易发生反流误吸。由此引起的肺部反复感染以及脊柱侧弯往往容易造成肺限制性疾病,影响呼吸功能。因此,麻醉前需评估患儿是否依赖无创呼吸机,是否已气管切开。对于能够合作的患儿,建议进行术前肺功能评估 。


2.1.2 气 道

SMA患儿往往因为下额关节强直存在张口困难,且张口度与年龄相关。研究显示,6~10岁的SMAⅡ型患儿张口困难的发生率大约为23%,但当他们成年以后,其张口困难发生率将大幅增加到46%~78% 。此外,由于严重脊柱侧弯和关节挛缩,这类患儿的颈椎活动往往受限,既往报道的许多困难插管或插管失败可能与此有关 。因此,术前有必要对这类患儿进行详细的气道评估,并且应常规按照困难气道进行管理。


2.1.3 心血管系统

SMAⅠ型患儿往往合并心脏的器质性病变,较常见的有房室间隔缺损和心室流出道问题。其他类型的SMA患儿存在器质性心脏疾病的概率较低,但可能有不同程度的心律失常 。同时,由于胸廓畸形和脊柱侧弯,加上肋间肌力量薄弱,患儿往往存在限制性通气障碍及夜间阻塞性睡眠呼吸暂停,由此造成的长期缺氧和肺动脉高压会导致心功能(尤其是右心功能)减退。因此建议这类患儿术前应进行详细的心功能评估 。


2.1.4 胃肠道

SMAⅠ型和Ⅱ型患儿往往存在吞咽困难。尤其是Ⅰ型患儿,更可能由于延髓功能障碍导致胃食管反流。因为误吸造成反复肺部炎症的风险增加。早期行胃底折叠和胃造口术可以减少后续误吸的风险,并改善营养状态 。


2.1.5 营养代谢

骨骼肌和脂肪是患儿术前禁食期间糖异生的重要来源。然而,SMA患儿肌肉及脂肪含量都较低,哪怕短时间禁食都可能造成围手术期低血糖发生的风险增加 ,因此必须加强围手术期血糖监测。


2.2 麻醉方式的选择

2.2.1 椎管内麻醉

SMA患儿实施椎管内麻醉存在争议。一方面,由于这类患儿存在严重的脊柱侧弯,使得椎管内穿刺的难度大大增加;另一方面局部麻醉药可能造成呼吸肌肌力进一步减弱。但椎管内麻醉也并非禁忌,Veen等 报道了一例7岁的SMA患儿在硬膜外阻滞复合低浓度七氟醚吸入麻醉下成功施行双足关节成型术的案例。患儿术后接受了3 d布比卡因连续硬膜外镇痛,结果并未发现明显并发症。Durkin等 对12例5~14个月的SMAⅠ型幼儿行腹腔镜手术时,采用了“无阿片类药物”的气管插管全身麻醉联合骶管阻滞技术,所有患儿都在术后即刻顺利拔管。


2.2.2 全身麻醉

全身麻醉成功的关键在于保证气道通畅和通气良好。术中通过面罩、喉罩或气管插管保证患儿通气,具体采用何种方法取决于手术方式及患儿情况。如果患儿呼吸储备功能较好,当行浅表短小手术时,可选择面罩给氧保留自主呼吸的静脉麻醉 。鉴于右美托咪定对呼吸的影响较小,被认为是理想的静脉麻醉用药。Godlewski和Castellanos 报道了右美托咪定联合芬太尼静脉麻醉用于SMAⅡ型患者的气管造口术。虽然可能存在食管反流的风险,喉罩仍被认为是一种安全的气道管理方式。尤其是喉罩下压力支持通气模式,不仅可以解决自主呼吸与机控呼吸对抗导致的呼吸肌疲劳问题,还可以减少因为插管或正压通气导致的肺不张的发生 。Watts 报道了一例SMAⅢ型患者在喉罩压力支持通气、异丙酚复合瑞芬太尼全凭静脉麻醉下成功行角膜移植术,术中全程气道压力不超过13 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),停药后自主呼吸立刻恢复,并且在5 min内拔除喉罩。气管插管依然是最可靠的通气保障,但是随着患儿肌肉(尤其是咬肌和咀嚼肌)萎缩程度的加剧,尤其是SMAⅠ型患儿,使得直接喉镜下行气管内插管也越来越困难 。因此,可视喉镜、纤维支气管镜等设备是实施全身麻醉的必要条件。


2.2.3 神经阻滞

神经阻滞由于全身影响较小,加之可视化技术的引入,近年来逐渐成为麻醉医师青睐的方式。Mei等 和Coffman等 相继报道了超声引导下行腹横筋膜和髂腹股沟/髂腹下神经阻滞联合静脉麻醉在SMA产妇剖宫产手术中的成功应用。效果完善的神经阻滞联合静脉滴定给药(异丙酚15~25 μg·kg−1·min−1和氯胺酮5 μg·kg−1·min−1)可以在提供有效镇痛的同时最大限度地减少对患者呼吸功能的影响。此外,Sleth和Oks 报道了宫颈旁神经阻滞成功用于SMA患者的宫腔镜检查。神经阻滞用于SMA患儿的麻醉暂未见报道,但是相信以上报道可以为其应用于SMA患儿提供参考。


2.3 麻醉药物的选择

回顾以往的研究报道,SMA患儿使用过几乎所有的麻醉药,目前为止还没有发现特别的禁忌及并发症 。


2.3.1 肌松药

鉴于存在横纹肌溶解和高血钾的潜在风险,通常认为罹患神经肌肉疾病的患儿应避免使用去极化肌松药,这同样适用于SMA患儿 。然而,一项25例SMA患儿经历了56次麻醉的回顾性研究发现,其中2例次使用了琥珀酰胆碱,但并没有发现高血钾或其他不良反应 。2001年,一例SMA患儿在吸入诱导时发生喉痉挛,予瑞库溴铵后行气管内插管,这是最早应用非去极化肌松药的病例报道 。患儿使用常规剂量的瑞库溴铵,父母和麻醉医师通过观察其上肢的移动度及抓玩具的力度进行评估,发现其上肢肌力在5 h后才完全恢复至术前水平。这可能是由于SMA患儿对非去极化肌松药的敏感性显著增加,造成突触递质传递异常,作用时间显著延长。总的来说,SMA患儿应尽可能避免使用肌松药。如果必须要用,则推荐在持续肌松监测下严格滴定给药,尽量减少肌松药用量并常规使用拮抗剂。然而也有研究者认为,由于SMA患儿的肢体近端骨骼肌往往受累较严重,而对远端肌群——拇内收肌的影响则较轻,肌群受累程度的不同使得四个成串刺激监测并不能很好地反映呼吸肌的恢复状态,因此肌松监测数据在这类患儿并非十分可靠 。舒更葡糖钠能较好地逆转非去极化肌松药的作用,对神经肌肉疾病患儿来说是一种很好的选择 。


2.3.2 吸入麻醉药

目前普遍认为,如果没有家族史,SMA患儿发生恶性高热的概率并不比普通人群高。多项有关吸入麻醉药用于SMA患儿的回顾性研究也并未报道恶性高热或横纹肌溶解反应的发生 。


2.3.3 阿片类药物

阿片类药物的呼吸抑制作用对于SMA患儿可能是致命的。因此,临床应用这类药物一方面推荐使用短效制剂,如瑞芬太尼;另一方面必须在持续监测下滴定给药。甚至,有研究者建议在骶管麻醉的基础上实施“无阿片类药物”的全身麻醉技术 。


2.4 术后监护及镇痛

SMA患儿的术后监护至关重要。绝大部分SMAⅠ型和Ⅱ型患儿术后需要入ICU进行至少24 h的连续心肺功能监护。由于可能存在困难气道以及肌无力,患儿术后拔管也必须十分谨慎。Jagannathan等 对519例存在困难气道患儿的气管拔管过程进行了回顾,其中1例SMA患儿拔管后发生缺氧性脑损伤并最终死亡。无创通气是拔管到自主呼吸很好的过渡措施。此外,术后积极的气道吸引和分泌物清除(每4 h一次)也非常重要。


SMA患儿术后需要个体化多模式的疼痛管理。对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药(如布洛芬和酮咯酸)都能安全、有效地用于术后镇痛。只要没有禁忌,推荐给予SMA患儿伤口局部浸润麻醉以缓解术后疼痛 。术后使用阿片类药物镇痛要格外小心,在予滴定给药避免发生呼吸抑制的同时必须加强监测 。


 

3 SMA治疗进展对麻醉的影响

     

3.1 反义寡核苷酸

在很长一段时间内,所有SMA患者的治疗都仅限于对症支持 ,直到反义寡核苷酸诺西那生钠的出现。人体肌肉的收缩能力由SMN蛋白的数量决定,SMN蛋白数量的减少是导致肌无力的决定因素。体内能表达SMN蛋白的基因主要为SMN1基因和SMN2基因,以SMN1基因为主(约90%)。SMN2基因因其前信使RNA(pre‑mRNA)剪切位点改变,仅能表达截短的蛋白,该蛋白功能缺陷且迅速降解,仅约10%的SMN2 pre‑mRNA可被正确剪切而表达完整的全长SMN蛋白。诺西那生钠可以特异性地识别SMN2基因内含子7剪接沉默子N1序列(ISS‑N1),改变pre‑mRNA的剪接,使其能够翻译表达全长SMN蛋白,从而增加蛋白数量,改善患者的运动功能 。


2016年12月,美国食品药品监督管理局批准诺西那生钠用于治疗所有类型的SMA患者,并已于2019年10月正式进入中国市场,成为SMA治疗的里程碑。诺西那生钠为SMA患儿带来了希望,同时也使麻醉医师有更多的机会接触此类患儿。Bielsky等 回顾了8例参加诺西那生钠Ⅲ期临床试验的SMAⅡ型患儿鞘内注射时的61次麻醉经历,建议此类患儿的麻醉管理采用七氟醚和氧化亚氮吸入诱导,操作过程予异丙酚250~300 μg·kg−1·min−1静脉持续泵注,并通过面罩或鼻咽通气道管理气道。此外,研究中3例(3/61)静脉穿刺困难的患儿,给予全程吸入七氟醚维持麻醉。难以维持气道通畅的患儿(2/61)还可选择置入喉罩。Wurster等 观察了20例2~50个月的SMAⅠ型患儿行鞘内注射,在穿刺点涂抹局部麻醉药膏和口服对乙酰氨基酚的基础上,给患儿播放其喜欢的电影或音乐,结果只有30%的患儿需要额外鼻腔内滴注咪达唑仑(0.2 mg/kg)镇静完成穿刺。


另外值得注意的是,诺西那生钠治疗需要反复通过鞘内注射给药。Bielsky等 认为83%的患者鞘内注射需要由麻醉医师完成操作。虽然,最近关于鞘内注射操作安全性和可行性的研究均认为,通过腰椎穿刺给药未发现相应并发症。但是SMA患儿严重的脊柱侧弯和关节挛缩,对于麻醉医师无疑是巨大的挑战。随着可视化技术(如超声或CT下定位)应用的普及 ,不仅可以提高此类患儿穿刺的成功率,也将大大减少相应的并发症。


3.2 其他治疗进展

SMA 的其他治疗方式主要还包括基因替代治疗和口服小分子药物。术前详细了解这些治疗方案及药物,可为评估患儿的疾病进展和肌萎缩程度对各器官功能的影响提供更完整的信息。基因替代治疗通过病毒载体将外源性基因导入宿主体内,使外源性基因在宿主细胞内表达目的蛋白。Zolgensma(AVXS‑101)是美国Avexis公司研发的由自身互补腺相关病毒9介导的SMN1基因替代药物,通过单次静脉注射即可获得临床疗效。理论上讲,这是治疗SMA最合理有效的方法之一 。但该药十分昂贵,也暂未进入中国市场。口服小分子药物指经高通量筛查技术筛选出的促进SMN2基因表达全长SMN蛋白的候选小分子化合物。由于此类化合物口服后可通过血脑屏障,避免了反复腰椎穿刺鞘内注射的不便,成为近期研究的热点 。目前,已有两种药物进入早期临床试验阶段。此外,肌肉激活药、神经保护药以及干细胞移植等各种可能提供积极疗效的方法也正在各期临床试验过程中。


SMA患儿的麻醉管理存在一定的风险和难度。麻醉医师应详细评估患儿的疾病分型、肌萎缩程度以及治疗情况,选择适合的麻醉方法和麻醉药物,并且从人文关怀角度将治疗原则从“避免伤害”向“努力提供帮助”转变,旨在为SMA患儿提供最安全的围手术期保障。


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关键词:
脊髓性肌萎缩,肌松药,麻醉,患儿,药物,喉罩,基因

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