无阿片药麻醉临床应用进展

【综述】

近年来，随着对阿片药认识的不断加深和加速康复外科（enhanced recovery after surgery, ERAS）的发展，临床麻醉中少用，甚至不用阿片药进行麻醉的手术越来越多。伴随而来的一种新麻醉方法——无阿片药麻醉（opioid‑free anesthesia, OFA）正受到极大的关注与欢迎 。现就OFA临床应用进展进行综述，为围手术期管理提供参考。

阿片药作为强效镇痛药，具有抑制交感反应、稳定麻醉中血流动力学的特点。其抗伤害作用是传统平衡麻醉的核心 。但阿片药带来的副作用与药物滥用已引起广泛关注。围手术期阿片药在产生镇痛的同时，会出现恶心呕吐、镇静、呼吸抑制、便秘、困倦、谵妄、增加术后疼痛与吗啡用量、免疫抑制、疼痛高敏和慢性术后疼痛等副作用，从而增加住院时间，延缓康复 。因此，ERAS提出了多模式镇痛的治疗策略，旨在减少阿片药应用及其相关副作用，促进康复。

作为多模式镇痛的核心，提倡在有效镇痛的前提下，少用或不用阿片药的阿片节俭技术。无阿片药术后镇痛被推荐应用已十余年  。基于相同的阿片节俭原则，如何减少术中阿片药用量？在临床实践中，一些减少阿片药的方法或策略逐渐受到关注，进而出现了OFA。OFA是一种与催眠药、NMDA受体拮抗剂、局部麻醉药、抗炎药及α2激动剂相关的多模式麻醉方法 。最早OFA关注的是易出现呼吸并发症的减重手术，随后OFA被用于清醒神经外科手术和多种大、小手术 。

目前OFA还没有统一定义。虽然麻醉中不用阿片药，但不代表无镇痛。相反，作为多模式镇痛的一部分，非阿片药镇痛干预和药物治疗应常规纳入每个患者围手术期疼痛管理计划 。因此，Elkassabany和Mariano 给OFA定义是：从患者入院到出院的一种围手术期治疗策略，即尽可能用非阿片药模式进行麻醉和镇痛，保留阿片药用于其他方法不能缓解的严重急性疼痛的镇痛。Forget 认为OFA可被定义为综合应用不同的阿片节俭技术从而达到术中无阿片药的麻醉方法。Mulier 则将OFA与无阿片药镇痛区分开来，认为OFA是指在术前、术中不用阿片类药直到患者苏醒为止。无阿片药镇痛表示用OFA或仅用短效阿片药麻醉（术后体内检测不出阿片药）的患者，术后不用阿片药镇痛。简单的OFA定义是在手术中不从任何途径（全身、中枢、体腔或组织浸润）给予阿片药麻醉的方法 。

从上述概念中看出OFA中无阿片药并非无镇痛，而是基于多模式麻醉理念，通过相关药物和/或方法来提供一个无阿片药的优质全身麻醉 。OFA作为一种麻醉方法，早期用于整形手术和减重手术，现已在许多手术中应用（如妇科手术、普外科手术 、脊柱关节手术 、微创手术或开放大手术 、甚至CPB下冠状动脉旁路移植术 ）。Enten等 还报道了多模式无阿片药全身麻醉用于剖宫产手术安全、可行。OFA呈渐进式发展，且有快速发展趋势，从单一病例报道向前瞻性系统研究发展 ，从用于正常人群麻醉向特殊患者（如超级肥胖、心脏病、萎缩性肌强直、脑瘫等）手术麻醉拓展 。2018年哥本哈根的欧洲麻醉会议进行了OFA支持与反对的辩论，意在引起麻醉同仁对阿片类麻醉和OFA的思考 。OFA已在世界上许多地方实施且有些已常规应用 。

全身麻醉下不用阿片药的多模式麻醉能可靠控制手术刺激引起的心血管和炎症反应 。OFA临床上安全、可行。一些病例报道和研究已显示其麻醉平稳、清醒快速且疼痛较轻 。

2.1　OFA 的优势

OFA可减少阿片药相关副作用，明显减少术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting, PONV）的发生。在地塞米松、昂丹司琼和氟哌利多三联预防呕吐的减重手术患者中，与阿片药平衡麻醉相比，全静脉OFA患者PONV的绝对风险降低17.3%，且PONV程度减轻 。

OFA改善术后镇痛，减少术后阿片药需求，进而可减少术后疼痛高敏和持久性疼痛，减少认知功能障碍及免疫抑制，可能有助于减少肿瘤复发和转移。但有研究显示阿片药与癌症患者手术后肿瘤复发率增加相关 。虽然阿片药在肿瘤复发中的确切作用仍有争议 ，但OFA减少术后疼痛控制时阿片药应用，可能对肿瘤患者有利 。

2.2　OFA适应证和禁忌证

适应证：术中用阿片药致术后呼吸安全风险大的高危患者（如肥胖、阻塞型睡眠呼吸暂停综合征、日间手术等），PONV高危人群，术后疼痛高敏者等 。还可用于慢性阻塞性肺疾病、复杂性区域疼痛综合征、急慢性阿片成瘾和癌症手术 。OFA用于减重手术安全、有效 。

禁忌证：创伤手术、低血容量、严重房室传导阻滞、自主神经系统脆弱的患者等 。

用于OFA的相关药物有NMDA拮抗剂（氯胺酮、利多卡因、硫酸镁）、钠通道阻滞剂（局部麻醉药）、抗炎药（非甾体抗炎药、地塞米松、局部麻醉药）和α2激动剂（可乐定、右美托咪定）。综合利用这些非阿片药和辅助药产生麻醉、抗交感和镇痛作用。

3.1　药物选择

α2激动剂：是OFA的主要药物。特别是右美托咪定，具有独特的脊髓和脊髓上镇痛作用。右美托咪定具有阿片药节俭作用，可减少术中阿片药用量50%以上。单独应用右美托咪定可提供腹腔镜手术中的适宜镇痛。相比可乐定，右美托咪定较少引起低血压，对呼吸影响小，且有较强的支气管扩张作用，可预防寒战，不延长苏醒时间。20 µg右美托咪定可代替2 mg咪达唑仑用于术前抗焦虑 。

氯胺酮：在OFA中具有重要地位。可抑制NMDA受体，小剂量即有镇痛作用。无论是单次静脉注射还是持续给药，不仅减少阿片药用量，还能稳定血流动力学，改善术后疼痛管理 。

硫酸镁：通过调节进入细胞内的钙离子和非竞争性NMDA受体拮抗剂发挥镇痛作用。可抑制神经病理性疼痛，减少术后阿片药需求，降低术后疼痛评分。负荷量30~50 mg/kg后泵入10 mg·kg−1·h−1。注意其与麻醉剂和肌松剂的协同作用 。

对乙酰氨基酚：是退热作用强的非阿片镇痛药，抗炎作用弱。静脉给药比口服起效快，作用强。在髋关节和膝关节手术后给予对乙酰氨基酚可减少阿片药1 d用量的46%。注意肝毒性，每6 h静脉注射15 mg/kg，最大量每天不超过4 g 。

非甾体抗炎药：酮咯酸是OFA中应用较多的非甾体抗炎药。具有显著镇痛作用，可减少阿片药副作用，特别是治疗宫缩痛有效。酮咯酸的阿片药节俭作用与减少乳腺癌手术后癌症复发相关 。

地塞米松：推荐用于预防PONV的地塞米松（如8 mg），可节俭吗啡用量，减少疲劳和PONV，促进恢复 。手术前单次给予地塞米松0.1 mg/kg，既可预防PONV，又有一定镇痛作用。

利多卡因：静脉注射利多卡因可用于控制术中疼痛和减少术后疼痛评分。利多卡因镇痛效果可持续术后数月。可能与脑脊液中利多卡因的持续浓度有关 。利多卡因确切的作用机制还不清楚，可能与抑制电压门控钠通道、稳定细胞膜、减少中枢敏化及抑制NMDA受体、减少炎性标志物有关 。利多卡因用于腹部手术可减少术后肠梗阻和PONV，效果与硬膜外给予局部麻醉药相似。利多卡因还具有神经保护作用，可预防术后认知功能障碍 。静脉注射利多卡因和地塞米松被推荐用于大手术，尤其是腹部大手术 。

其他药物：抑制性神经递质γ‑氨基丁酸的衍生物（加巴喷丁和普瑞巴林）对神经病理性疼痛有效。阿片受体激动拮抗剂（如地佐辛和丁丙若啡）虽然比纯阿片激动剂有较低的镇痛上限，但成瘾性和呼吸抑制较少，对治疗阿片成瘾有益。临床前和临床研究均显示地佐辛可减轻吗啡产生的依赖，改善患者体验 。短效的β受体阻滞剂艾司洛尔具有抗伤害性作用，有助于多模式镇痛 。

3.2　OFA具体用药方案

不同的无阿片药组合已成功用于术中麻醉和术后镇痛。基于多模式理念，复合应用具有麻醉和镇痛效果的相关药物完成OFA，具体用药方案应随患者情况、手术大小、是否复合区域阻滞等进行相应调整。根据是否使用吸入麻醉，分为全静脉OFA和静吸复合OFA。又以术中维持药物的差异，进一步细分如下：

全静脉OFA：① 右美托咪定+丙泊酚。Ziemann‑Gimmel等 报道减重手术全静脉OFA方案。术前静脉注射咪达唑仑2~4 mg，入室后静脉注射右美托咪定负荷量0.5 µg/kg（10 min以上），丙泊酚1.0~2.5 mg/kg和肌松药插管；麻醉维持输注右美托咪定0.1~0.3 µg·kg−1·h−1，丙泊酚75~150 µg·kg−1·min−1。切皮前氯胺酮0.5 mg/kg。麻醉诱导后20 min静脉注射对乙酰氨基酚1 g，苏醒前20 min静脉注射酮咯酸30 mg。② 右美托咪定+利多卡因+氯胺酮。Mulier 报道已用于多种手术的实用OFA方案。麻醉诱导前15 min输注负荷量右美托咪定0.25 µg/kg，麻醉诱导静脉注射利多卡因1 mg/kg、右美托咪定0.1 µg/kg和丙泊酚。切皮前输注氯胺酮50 mg，麻醉维持给予右美托咪定0.1 µg·kg−1·h−1、利多卡因1 mg·kg−1·h−1、氯胺酮0.1 mg·kg−1·h−1。清醒前长效局部麻醉药浸润并给非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚。

静吸复合OFA：① 右美托咪定+利多卡因复合低剂量吸入麻醉药。Boysen等 报道该OFA方法为连续静脉注射利多卡因0.03 mg·kg−1·min−1和右美托咪定0.5 µg·kg−1·h−1，复合吸入0.5 MAC异氟醚。2 h内的手术，利多卡因和右美托咪定给予1次负荷量，2 h以上的手术不需负荷量。辅以对乙酰氨基酚、氯胺酮、布洛酚或酮咯酸完成OFA。② 右美托咪定+利多卡因+氯胺酮复合低剂量吸入麻醉药。Estebe等 报道了2015年至2018年间311例腹部大手术行OFA方案。开放静脉后持续输注右美托咪定1.0~1.4 μg·kg−1·h−1。麻醉诱导采用静脉注射利多卡因1.0~1.5 mg/kg、氯胺酮0.10~0.15 mg/kg、地塞米松0.1 mg/kg、丙泊酚和肌松药，插管。麻醉维持采用持续输注利多卡因1 mg·kg−1·h−1、氯胺酮0.1 mg·kg−1·h−1。如严重心动过缓，右美托咪定减至0.8~1.0 µg·kg−1·h−1，吸入麻醉维持低MAC（约0.8 MAC）。手术结束前30~50 min停用右美托咪定和氯胺酮，利多卡因持续至出PACU。对乙酰氨基酚和奈福泮复合酮洛芬强化镇痛。该OFA对腹部大手术安全、有效，可较好控制术中心血管和炎症反应，术后疼痛评分较低。Beloeil等 发起的OFA公开研究方案与该方法类似。麻醉诱导采用静脉注射丙泊酚1.5~2.0 mg/kg、利多卡因1.5 mg/kg、氯胺酮0.5 mg/kg、地塞米松8 mg、右美托咪定0.4~1.4 µg/kg和肌松药，插管。麻醉维持给予吸入地氟醚、静脉注射利多卡因1.5 mg·kg−1·h−1、氯胺酮0.25 mg·kg−1·h−1和右美托咪定0.4~1.4 µg·kg−1·h−1。

3.3　OFA与区域阻滞或局部麻醉复合

全身麻醉联合有效的区域阻滞行OFA被证明安全、可靠 。完善的区域阻滞或局部麻醉可有效阻断伤害性刺激传入。OFA时复合局部麻醉药区域麻醉（神经阻滞和筋膜阻滞）和椎管内麻醉可改善围手术期疼痛管理。局部麻醉药中加入非阿片药的佐剂（如地塞米松），可延长局部麻醉药作用时间。特别是超声引导的区域阻滞，可减少神经阻滞并发症，提高成功率。

用局部麻醉代替阿片药提供良好镇痛，有助于减少甚至避免阿片药应用，从而转变成OFA。Tripathy等 报道椎旁阻滞和胸神经阻滞复合右美托咪定和七氟醚安全用于OFA下改良乳腺癌根治加腋窝淋巴结清扫。最近Chanowski等 报道了1例用竖脊肌平面阻滞行OFA超快通道CPB下冠状动脉旁路移植术：超声引导下双侧胸7椎体水平竖脊肌平面注射0.5%罗哌卡因20 ml并置管，麻醉诱导给予静脉注射咪达唑仑4 mg、氯胺酮50 mg、丙泊酚3 mg/kg（分次）和罗库溴胺100 mg，插管前静脉注射艾司洛尔50 mg，吸入七氟醚维持麻醉，切皮前给予右美托咪定0.5 µg·kg−1·h−1、硫酸镁1 g、氯胺酮50 mg，术后通过竖脊肌平面导管行患者自控镇痛。这种多模式无阿片药的方法，麻醉平稳，恢复快。Chakravarthy 更建议心胸手术的区域麻醉是走向OFA的一个趋势。胸骨或胸腔手术镇痛可行椎旁阻滞、前锯肌平面阻滞、竖脊肌阻滞或胸神经阻滞。手术切口局部麻醉、肋间神经阻滞，胸膜间或引流管周围注射局部麻醉药可减轻引流管疼痛。这些方法联合非甾体抗炎药以达到OFA 。

OFA复合区域阻滞在脊柱关节手术中的应用也越来越多。Chin和Lewis 报道OFA复合竖脊肌平面阻滞成功为一例脊柱侧弯矫形术后脑瘫患者再次行后脊椎融合手术。Kline和Clin 用OFA联合改良腰部竖脊肌（深层和浅层双重注射）阻滞行多椎板切除术，麻醉效果理想且无明显术后疼痛。

虽然OFA安全、可行，临床经验也不断增加，其更多的益处和对患者近远期的影响仍有待进一步观察，其适应证和禁忌证尚未完全明晰，尤其是OFA对何种手术和/或何种患者更有益，尚需更多证据支持。因此，临床常规应用存在一定争议，有学者认为OFA还不足以正式推荐 。Lirk和Rathmell 就认为目前采用OFA为时尚早，但即便如此持异议者也支持围手术期阿片药用量最小化，并倡议首先要竭尽全力推广多模式镇痛，然后再看是否有足够证据向OFA迈进。OFA作为一种新的麻醉样式，对麻醉实践的质疑有助于围手术期阿片药合理应用 。

OFA许多待解问题正是未来OFA需要努力的方向。一是我们迫切需要可靠的工具评估术中伤害性刺激，从而客观评价OFA的镇痛效能与优势；二是OFA的适应证还须进一步明确，即什么样的患者或何种手术用OFA更适合？三是OFA的最佳药物组合与配伍还不清楚，这些药物又如何适应不同的手术和/或不同的患者？四是OFA对手术患者近期与远期的利弊还有待更多观察。五是小剂量阿片药麻醉和OFA对患者预后有何不同？随着OFA研究的不断深入，我们期待更多高质量、大样本、设计严谨的研究结果，为未来OFA研究指明方向。

综上所述，随着OFA应用不断增多，将促进我们更好地践行多模式麻醉与镇痛理念，合理使用阿片药。未来，随着超声引导下可视化神经阻滞技术的普及与发展，精准注射，充分镇痛，有效阻滞伤害性刺激传入，将有助于OFA发展。