【9113】用DNMT3A突变识别非小细胞肺癌子集中是否对PD-(L)1阻断剂有更高的敏感性
First Author: Biagio Ricciuti,Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana-Farber Cancer Institute,Boston, MA
背景:尽管PD-(L)1 抑制剂的总生存期有显著提升,大部分转移性非小细胞肺癌病人对免疫检查点抑制剂没有应答。越来越多的证据显示实体瘤中基因组改变在调节抗肿瘤免疫反应和预测免疫检查点抑制剂的重要性。但是,非小细胞肺癌中基因与应答及耐药的相关性仍然是未知的。
方法:晚期非小细胞肺癌病人接受PD-(L)1阻断剂的治疗,这些病人的肿瘤已经经过了完整的基因组分析。用突变富集分析来判断基因改变对免疫检查点抑制剂有应答人群和无应答人群。OncoKB把功能缺失突变定义为致癌突变。考虑用SIFT/Polyphen-2预测错义突变。Cox比例风险回归模型用来预测在单变量模型和多变量模型中的风险比(HRs)。
结果:在600例非小细胞肺癌病人中,我们识别出DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)基因中的有害突变在对PD-(L)1阻断剂应答者/无应答者中的基因变化起到非常重要的作用(q值<0.05),DNMT3A MUT (7.3%, N = 44) 和DNMT3A野生型案例(92.7%, N = 556)出现在临床病历特征中比较平衡,包括PD-1表达,性别,体力,年龄,并发基因突变及吸烟历史。DNMT3AMUT肿瘤比DNMT3AWT案例有更高的肿瘤负荷突变(12.1 VS 9.8 突变/MB,P=0.03). 非小细胞肺癌的DNMT3AMUT突变 和DNMT3AWT相比, DNMT3A缺失者有更高的客观应答率(ORR,50% vs 20.5%, P < 0.001),更长的中位无进展生存期(mPFS, 9.2 vs 2.9 月, HR 0.60, P < 0.01)和生存期(mOS, 23.1 s 12.1 月, HR 0.59, P = 0.01)。在多变量分析中,DNMT3A的功能缺失突变被确认为独立的指标来预测更高的PFS (HR 0.61, P = 0.01) 和OS (HR 0.62, P = 0.04)。DNMT3A突变对没有接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞病人的总生存期没有影响 (HR 1.18, P = 0.22),对早期切除的非小细胞肺癌病人总生存期没有影响(HR=1.17, P = 0.48),表明DNMT3A突变是预测,而非免疫检查点抑制剂疗效预后指标。尽管DNMT3A突变可能来自于肿瘤相关造血细胞,50%以上的案例中DNMT3A等位基因纯度≥0.5,表明一部分的突变来自于肺癌细胞。
结论:DNMT3A功能缺失突变可能是被定义为非小细胞肺癌子集中的新型突变,该突变对PD-(L)1阻断剂有更高的敏感性。其他正在进行中的试验会判断DNMT3A突变的准确来源(克隆造血 VS肿瘤)和他们对免疫检查点抑制剂疗效的贡献。
编译:沈晓文