聚焦药靶：200亿美元市场，S1PR调节剂还有哪些新进展

一

S1P靶点的介绍

1-磷酸鞘氨醇( Sphingosine 1-phosphate，S1P)是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子之一，通过与其受体1-磷酸鞘氨醇受体( Sphingosine 1-phosphate receptors，S1PRs) 结合，在不同细胞中发挥生物学效应，成为自体免疫系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病、炎症、肿瘤等多种疾病研究的热点之一。随着fingolimod、siponimod、ozanimod、ponesimod四款S1PRs调节剂的成功获批，该靶点获得业界广泛关注，针对该靶点的研发热度高涨。

鞘脂的代谢产物包括神经酰胺、鞘磷脂、S1P等，S1P主要由红细胞、血小板和内皮细胞的细胞膜上的鞘磷脂在多种酶的催化作用下产生。神经酰胺(CER) 经神经酰胺合成酶脱羧化作用后转化成鞘氨醇(SPH) ，在鞘氨醇激酶(SphK，包括位于细胞质中的SphK1和位于细胞核中的SphK2) 的作用下，SPH被磷酸化为S1P。此外，巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞等大部分细胞也分泌少量的S1P。S1P在很多生理和病理过程中发挥重要的调节作用。

图片来源：Spandidos Publications

早在1990年，首个S1PR 1在人脐静脉内皮细胞上被提取出来，随后，S1PR 2 ～ 5陆续被发现，均与GTP结合调节蛋白(G蛋白) 相偶联。S1P通过与其受体S1PRs结合，激活Ras /Erk、PLC、Rac、AC［1-2］等多条下游通路。因此，S1PRs在细胞的生长、分化、运动、存活、抗凋亡、成熟、血管生成等多种生物学功能上发挥重要作用，具体详情见下表[3-4]：

S1PRs亚型的分布、介导的细胞信号、生理功能

二

最新研究进展

截止到2021年5月，将S1PR调节剂的研究情况统计如下：

1、研究阶段：Launched药物4个，3期药物1个，2期药物7个，1期药物11个，Preclinical药物14个，Discovery药物5个。

2、适应症：排名靠前的依次是Multiple sclerosis （多发性硬化症）34个、Ulcerative colitis（溃疡性结肠炎）11个、Inflammatory disease（炎症性疾病）10个、Psoriasis（银屑病）10个、Rheumatoid arthritis（类风湿关节炎）9个、Cancer（癌症）8个、Crohns disease（克罗恩病）7个、Atopic dermatitis（特应性皮炎）5个、Inflammatory bowel disease（炎症性肠病）5个、Cardiovascular disease（心血管疾病）4个、Central nervous system disease（中枢神经系统疾病）3个。

3、处于临床阶段的详细药物信息：

三

重点药物介绍

目前，已有四种S1PRs调节剂获批上市，适应症主要集中于自体免疫系统疾病包括多发性硬化症（MS）、溃疡性结肠炎，现将药物及适应症情况简介如下：

1990 年，科学家从中药冬虫夏草培养液中提取分离出一种鞘胺醇样物质——多球壳菌素，通过小鼠异源性混合淋巴细胞反应实验证明其具有免疫抑制活性，对其结构进行化学修饰后得到化合物FTY720；通过诺华和田边三菱共同开发，FTY720完成临床研究，用于治疗MS，即为第一代的S1PR调节剂fingolimod（Gilenya，芬戈莫德）。MS是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，青、中年多见，临床特点是病灶播散广泛，病程中常有缓解复发的神经系统损害症状，症状累及部位不同而颇为多样，在世界范围内影响约250万人，据预测，2022年MS治疗药物全球市场份额为230亿美元。芬戈莫德作为一种S1P1和S1P5双重受体调节剂，受体选择性低，且由于激动S1PR3，容易引起心动过缓、房室传导阻滞等临床不良反应，第二代的S1PR调节剂应运而生。

Siponimod（Mayzent，西尼莫德）是芬戈莫德的升级产品，可以帮助出现早期疾病进展信号的MS患者控制中枢炎症、促进髓鞘再生，是全球第一款能够对病情有进展的复发型多发性患者实现神经修复、延缓残疾进展的口服疾病修正疗法（DMT）。在分子结构上，一方面提高了亲脂性：优化了亲脂基团，增强了药物穿过细胞膜磷脂双分子层的能力，让其更易于透过血脑屏障；另一方面具有更高的选择性：包含了较大的三氟甲基和环己基，提高了药物对S1P1和S1P5受体的选择性。

Ozanimod（Zeposia）由百时美施贵宝研发，属于S1P1和S1P5双重受体调节剂，除获批用于MS外，近期FDA批准其用于治疗成人中重度活动性结肠炎（UC），使Zeposia成为全球首个获批治疗UC的S1PR调节剂。UC是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，以结肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点。该病最常发生于青壮年期，最常见的临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状；病因未明，暂无法治愈。该适应症的获批是基于一项3期临床试验，在治疗的第10周和52周，Ozanimod达到了主要和次要终点（包括临床缓解、临床反应、内镜改善和内窥镜组织学黏膜改善），与安慰剂相比有统计学意义。

Ponesimod（Ponvory）由强生旗下杨森公司研发，是第四个获批用于治疗MS的S1P1受体调节剂，通过抑制S1P1受体的活性，将淋巴细胞束缚在淋巴结，降低可穿过血脑屏障的循环淋巴细胞数量。该批准基于一项为期两年的3期临床试验，在该试验中，Ponvory 20mg的有效性优于特立氟胺(Aubagio)14 mg，复发性多发性硬化患者的年复发次数显著减少了30.5%，有71%的患者无确认复发；总体不良事件发生率与特立氟胺治疗组相似，常见不良事件是上呼吸道感染、肝转氨酶升高（肝功能检查异常）和高血压。

展望

尽管S1P的生物学功能及其作用机制已经部分得到证实，但其在人类健康与疾病方面的作用还没有完全阐释清楚，除自身免疫性疾病外，大量有关心血管疾病、糖尿病、神经系统疾病、肿瘤等临床试验正在进行中。S1P在不同细胞类型和病理生理状态下通过哪些受体发挥疾病治疗作用，在不同生理、病理状态下发挥作用的S1P受体及信号通路是否变化，同一S1P受体功能是否存在多样性，对于这些问题的探索和研究将使人们对S1P生物学意义及其致病机制有更深了解，将为人类防治疾病提供新思路和契机。

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