新药巡礼:新一代止痛疗法NYX-2925

2021
06/07

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凯莱英医药
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随着临床医学的不断进步,疼痛管理已成为一项重要的临床需求。

随着临床医学的不断进步,疼痛管理已成为一项重要的临床需求。在我国,广大患者不仅对疼痛疾病的认知存在较大不足,且受阿片类药物成瘾性等原因影响,对止痛药物存在抗拒心理。因此,具有新机制的止疼药物具有较大的研发空间。本文就将重点介绍新一代止痛药物NYX-2925。

No.1

NYX-2925

NYX-2925是Aptinyx开发的新一代非阿片类止痛口服剂,是一种小分子NDMA受体调节剂。目前,主要临床研发方向为糖尿病周围神经病变相关的神经疼痛和纤维肌痛。

NYX-2925分子结构

根据相关研究,中枢性慢性疼痛的发生与脑内谷氨酸能回路(glutamatergic circuits)的失调有关。谷氨酸导致NMDA受体过度激活,进一步导致中枢神经致敏和慢性疼痛的产生。

NMDA受体结构

NYX-2925作为谷氨酸共配体,积极调节结合NMDA受体的全部4个亚型,促进NMDA受体通道打开,恢复正常的神经细胞信号传导,实现止痛效果。2016年9月,FDA授予NYX-2925快速通道资格。

NYX-2925作用原理

No.2

疾病介绍

纤维肌痛

纤维肌痛是一种以广泛的肌肉骨骼疼痛为特征的疾病,伴有疲劳、睡眠、记忆和情绪问题。研究认为,纤维肌痛通过影响大脑和脊髓处理疼痛和非疼痛信号的方式来放大疼痛感。纤维肌痛的症状通常在身体创伤、手术、感染或严重的心理压力等事件发生后伴随出现,且女性比男性更容易患纤维肌痛。许多患有纤维肌痛的人还患有紧张性头痛、颞下颌关节紊乱、肠易激综合征、焦虑和抑郁。目前,临床上该病的治疗主要以抗抑郁和抗癫痫药物为主。据Aptinyx公布数据,仅美国就有约1500万人受到纤维肌痛的困扰。

目前,经FDA批准用于纤维肌痛的治疗药物共3种,其中抗焦虑药物普瑞巴林和抗抑郁药物度洛西汀属于重磅精神类药物。

糖尿病周围神经病变相关的神经疼痛

神经病理性疼痛(Neuropathicpain)是一种十分常见的疼痛疾病,在美国约有300万人受到此类疾病的困扰。患者通常出现疼痛、麻木或刺痛感、对触摸、光或声音极度敏感等症状。该病通常与糖尿病、类风湿性关节炎、遗传性疾病如Friedreich共济失调等疾病相关。

糖尿病神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病患者遭受病理性疼痛的主要原因,患者会出现麻木、疼痛等症状,严重影响生活质量。据数据库数据显示,在美国,糖尿病神经病变在糖尿病患者中有较高发病率,在I型糖尿病患者中患病率为7%,在II型糖尿病患者中高达22%。

目前,除普瑞巴林和度洛西汀外,仅有NeurogesX Inc开发的capsaicin dermal patch(一种大剂量(8%w/w)的辣椒素经皮贴片)获批DPN适应症。

No.3

试验数据

临床前数据

NYX-2925在大鼠慢性压迫损伤CCI模型(Chronic Constriction Injury Rodent Model)中表现出良好的止痛效果。口服NYX-2925(10 mg/kg,PO)可有效减轻热痛觉过敏,且相较于加巴喷丁较短的止痛时间,动物模型中NYX-2925的止痛效果可持续长达2周时间。

I期临床

2016年7月,一项随机、双盲、安慰剂对照的I期试验启动,以评估多剂量NYX-2925在健康受试者中的安全性和耐受性。试验数据表明NYX-2925具有高度可预测的药代动力学表现,且在远超预期的给药剂量下表现出良好的耐受性。同时,对受试者脑脊液(CSF)样本的评估显示,CSF中的药物浓度最高可达到血浆中药物浓度的6-9%,证实NYX-2925可穿过血脑屏障,直接作用于中枢神经。

II期临床--纤维肌痛

2017年8月,公司开展了一项探索性、单盲、安慰剂对照、预实验的II期研究(NCT03249103)评估NYX-2925对纤维肌痛患者的临床疗效。共有22名纤维肌痛患者纳入本次试验。经过筛选期后,所有受试者每天一次服用安慰剂共2周,随后改为每天一次服用20 mg NYX-2925共2周,最后每天一次服用200 mg NYX-2925共2周。期间,受试者将接受静息状态功能连接性磁共振成像(rs-fcMRI)和质子磁共振谱(1H-MRS)检测。

2019年,公布的阳性的顶线数据显示,与安慰剂相比,NYX-2925在关键的疼痛调节脑区使谷氨酸和谷氨酰胺(Glx)产生了具有统计学意义的降低。

此外,在第六周时相较于基线和安慰剂,NYX-2925有效地改善了纤维肌痛患者每日平均疼痛评分及每日最差疼痛评分(p<0.05),且在FIQR(Fibromyalgia Impact Questionnaire)和纤维肌痛疲劳评分中表现出了显著性的改善。

II期临床--糖尿病周围神经病变相关的神经疼痛

2017年6月,一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多剂量的II期临床试验(NCT03219320)在美国启动,以评估NYX-2925对糖尿病周围神经病变相关的神经疼痛(pDPN)的安全性和有效性。共有301名pDPN患者纳入本次临床试验。四组受试者分别接受NYX-2925(10mg、50mg、200mg)和安慰剂,并每周对受试者的疼痛情况进行测量。

2019年公布的数据显示,试验未达到第四周受试者NRS(Numerical Rating Scale)评分的主要终点,且NYX‑2925与安慰剂在任何测量时间点的平均疼痛强度均无显著差异。

但50mg NYX-2925对患DPN四年以上的受试者的睡眠质量、 疼痛强度方面有显著性改善。

目前,针对纤维肌痛(NCT04147858)和pDPN(NCT04146896)的IIb期临床试验目前已启动,预计于2022年上半年公布数据。

目前,疼痛管理的临床市场愈加受到众多医药企业的重视,但由于神经止痛类药品在开发难度、临床使用等方面存在诸多困难,仍有较大临床需求尚未被满足。期待有更多企业在新靶点、新通路、新分子实体等方面突破创新。

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关键词:
糖尿病,谷氨酸,疗法,新药,止痛,神经

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