FIC: odevixibat长期III期数据积极

2021
06/07

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凯莱英医药
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odevixibat如最终获批治疗PFIC,Albireo Pharma将有资格获得一张“罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)”。


美国东部时间6月3日,纳斯达克上市制药企业Albireo Pharma在第6届世界儿科胃肠病/肝病和营养学大会(WCPGHAN)上口头报告了旗下核心产品Bylvay(odevixibat)治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)关键III期临床试验(PEDFIC 1)及开放标签扩展研究(PEDFIC 2)的最新数据。

进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍,发生肝内胆汁淤积,最终可发展为肝衰竭。根据其致病基因不同,该疾病主要分为3 型,包括PFIC-1 型、PFIC-2型和PFIC-3 型。PFIC-1 型常见肝外表现,此外有胰腺炎和听力减退等表现。PFIC-2 型初始表现更为严重,进展更快,发病1 年内可迅速发生肝衰竭,甚至肝癌。PFIC-3 型呈慢性和进行性,常在儿童晚期和青少年发生肝硬化,极少出现新生儿胆汁淤积。

PFIC-1和PFIC-2型发病率1/100 000~1/50 000,发病与性别无关。文献报道10%~15%儿童胆汁淤积性疾病归因于PFIC,10%~15%儿童肝移植归因于PFIC。大多数PFIC患者在10岁前会发生肝硬化和肝功能衰竭,几乎所有PFIC患者都需要在30岁前接受治疗。PFIC在2018年5月在我国被纳入《第一批罕见病目录》。

PEDFIC 1数据与先前一致,odevixibat达到FDA设置主要终点:odevixibat治疗组瘙痒评估阳性率为53.5%、安慰剂组为28.7%(p=0.004);同时还达到EMA设置主要重点:odevixibat治疗组有33.3%的患者血清胆汁酸(sBA)降低70%或达到70μmol/L水平,p=0.003。不良反应方面,最常见的不良事件——腹泻/频繁排便odevixibat组发生率为10%,安慰剂组为5%。

PEDFIC 2分为两个队列:Cohort1和Cohort 2,Cohort 1为PEDFIC 1结束后继续接受治疗的患者,包含先前为安慰剂组和治疗组患者,包括PFIC1、PFIC2患者。

Cohort 2为新纳入治疗患者,包括PFIC1、PFIC2、PFIC3和MYO5B缺乏症患者。

在截取PEDFIC 2期中数据时,全部患者接受odevixibat治疗的中位持续时间为43周,Cohort 1中在PEDFIC 1中接受安慰剂治疗的患者odevixibat治疗的中位持续时间为36周,Cohort 2患者odevixibat治疗的中位持续时间为19周。长期接受odevixibat治疗的PFIC患者,胆汁淤积、生长、睡眠等相关参数均有改善。全部数据都支持odevixibat有潜力为PFIC患者提供益处。主要发现包括:

身高和体重显著改善:接受odevixibat治疗的患者组的平均身高Z评分在治疗48周后从-1.6显著增加到-0.5(P=0.02);同样地,在初始接受odevixibat治疗的患者中,24周后身高Z评分也增加了。体重变化反映了观察到的身高变化。

总胆红素和血清ALT显著降低:除了先前报道PEDFIC 1和PEDFIC 2中瘙痒和血清胆汁酸降低外,odevixibat还将总胆红素水平降低了20–25µmol/L,进一步证明odevixibat改善胆汁淤积的效果。

需要帮助入睡、需要安慰和与监护人一起睡觉的天数百分比减少:两个队列odevixibat治疗24-48周,需要帮助入睡的天数百分比减少(P<0.0001 vs P=0.005)、需要安慰的天数百分比减少(P<0.0001vs P=0.12),和监护人睡觉(P=0.001 vs P=0.15)。

odevixibat化学结构

odevixibat有潜力成为首个在美国和欧洲被批准用于治疗PFIC的药物。Albireo Pharma已于2020年12月8日向FDA和EMA提交了odevixibat的上市申请,治疗PFIC。FDA已授予odevixibat NDA优先审查,并已指定《处方药用户收费法》(PDUFA)目标日期为2021年7月20日。

此前,EMA已授予odevixibat治疗PFIC的孤儿药资格、优先药物资格(PRIME),FDA已授予odevixibat治疗PFIC的快速通道资格(FTC)、罕见儿科疾病资格(RPDD)和孤儿药资格(ODD)。

odevixibat如最终获批治疗PFIC,Albireo Pharma将有资格获得一张“罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)”。PRV持有人可要求对提交给FDA的新药申请进行为期6个月的快速审查。PRV持有人可要求对提交给FDA的新药申请进行为期6个月的快速审查(常规审查期为10个月)。PRV可以出售给其他公司,历史的价格在6800万美元-3.5亿美元。

此外,odevixibat还在开发先天性肝内胆管发育不良症(Alagille Syndrom)、胆道闭锁(Biliary Atresia)等疾病。

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关键词:
FDA,胆汁,治疗,疾病

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