干细胞治疗类产品如何监管？看看日本的监管现状

2021

06/07

干细胞者说

A-

A+

干细胞疗法逐渐被大众认可，随着干细胞应用范围的逐渐扩大，对于干细胞医疗类产品的市场现状也成为行业热议的话题。那么，该如何对干细胞医疗类产品进行监管呢？不妨先看看日本是如何应对的。

2012年，因对“体细胞重编程技术”的研究，时任京都大学教授的山中伸弥获得当年的诺贝尔生理或医学奖。这使得时任日本首相安倍晋三对于诱导多能干细胞技术抱有极大的期望，2012年12月，他承诺10年内投资1100亿日元 （约10亿美元） 用于发展再生医学，作为振兴日本经济的重要手段之一。

为加速临床应用，真正实现干细胞的经济价值，促进企业发展，安倍宣布了两项法规，试图改变干细胞治疗临床应用缓慢的状况。这两项可以说是对医疗产品“松绑”的法规就是《再生医学安全法案》和《药品和医疗器械法》。

再生医学安全法案

《再生医学安全法案》 （the Act on the Safety of Regenerative Medicine, ASRM） 发布于2014年11月。该法案只要医院及诊所能够证明他们拥有由卫生、劳动和福利部认证的细胞处理设备，然后由独立审查委员会通过提案并得到卫生部的认证，那么就可以允许医院及诊所在不经过常规药物有效性试验的情况下使用这项细胞疗法（表1）。

在此项法案发布前，已有很多不合规的诊所通过医疗旅游行业获利。支持这项法案的人员表示，这项法案可以确保所有运营中的细胞治疗诊所都是在厚劳省完成注册的，具备一定的开展业务的资质，且细胞疗法注册制度更利于政府管控。但也有持反对态度的专家，如神户理研所的Doug Sipp表示，ASRM的注册具有误导患者的可能，毕竟注册不代表该诊所的治疗方案就真的安全有效，若以此来吸引患者接受治疗，可能会让患者陷入风险。

例如，位于东京的诊所Avenue Cell Clinic，表面上它看起来更像是一家水疗中心，该诊所的官网上特别指出其已在ASRM完成注册。截止2019年9月，至少有10名患者已经在这家诊所完成脂肪来源干细胞的输注，以治疗或延缓神经退行性疾病肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。客服代表在电话中透露，每次治疗大概花费150万日元，50-70%的患者在接受治疗后症状有所缓解，诊所每年服务不同适应证的患者约1,000名。

为了确认干细胞治疗ALS的可行性及有效性，Nature的记者采访了5名再生医学领域的科学家，他们表示目前没有令人信服的证据表明干细胞可以治疗ALS，甚至有理由认为干细胞治疗对于ALS不起作用。对此质疑，Avenue Cell Clinic的代表拒绝了Nature的正式采访，并声明诊所是按照ASRM的要求来运营的。

除了对干细胞治疗的有效性及效果验证方面的担忧，外界对于ASRM关于干细胞疗法的注册也十分在意。干细胞疗法在ARSM上注册需要委员会进行资格审核，委员会由5-8人组成，成员包括细胞生物学家、再生医学领域专家、临床研究及细胞培养方面的专家，此外还需要律师、生物伦理学家和生物统计学家的参与，并且还制定了相关政策，规定利益相关人员不可以作为委员会成员，防止相关诊所走捷径。即使看起天衣无缝，但依然有人去“钻空子”，“货比三家”后选择对自己产品注册有利的第三方委员会进行审核。目前日本政府也在思考应对之策，以保证注册程序的严格和规范。

尽管如此，日本国立健康科学研究所的Yoji Sato依然认为日本目前的干细胞疗法注册体系还是优于美国。他引用了佛罗里达州两名患者在接受未经证实和批准的干细胞治疗后失明的案例来进行论证，由于没有完善的法律来规范干细胞治疗，美国FDA花了四年时间通过法律来阻止公司提供不靠谱的治疗手段。如果在日本，对于没有得到委员会批准的诊所，警察可以对相关涉事人员进行逮捕。

药品和医疗器械法

安倍政府在2014年实施的另一项重要政策是《药品和医疗器械法》 （the Pharmaceutical and Medical Devices Act） 。根据该法案， 一家公司可以获得有条件的批准，在全国范围内销售该种疗法长达7年之久，条件是在7年期间必须收集疗效数据，其费用由保险体系承担 。与ASRM不同的是，申请单位需要提供小样本临床试验的疗效数据。截止2019年9月，日本有条件地批准了3项疗法：干细胞治疗脊髓损伤、心脏疾病、肢体重症缺血性疾病。

但是根据该政策，有条件批准所需的临床试验与以往相比明显减少，科学界对此颇为忧虑。国际干细胞研究协会2016年的一份报告称，在小规模的临床试验基础上给予市场批准，可能会放松对疗效的评估，降低了人们对该领域的科学标准信任感。

一位不愿透露姓名的男士讲述了他接受一项名为HeartSheet的细胞疗法的经历。该疗法用于治疗慢性心脏病，是将患者大腿上提取的肌肉细胞移植到受损的心脏上，以达到治疗目的。该技术的发明人之一、日本大阪大学的外科医生Yoshiki Sawa告诉这名男子，他很适合接受这项治疗。然而在完成这项治疗之后，该男子认为自己的症状并没有得到改善，甚至觉得病情有所加重。术后9个月，他出现了呼吸急促，并被诊断为心脏衰竭。术后一年多，他被告知病情趋于严重，需要心脏移植。

虽然没有直接的证据表明该男子的状况是接受细胞治疗导致的，但是依然在他的心里蒙上了一层阴影。据了解，参与HeartSheet疗法临床试验的受试者仅7名，这让人们对于可能发生的不良事件的类型及不良事件的发生率，知之甚少。

关于这项政策， 争议最大的就是保留随机、安慰剂对照试验的必要性。 常规的药物临床试验必须具备随机、安慰剂对照试验，但日本政府认为用于证明疗效的试验设计不应该总是要求对照组接受安慰剂或传统疗法。卫生部代表Shinji Miyamoto辩称临床试验中的假手术以及安慰剂对照将给患者带来潜在危害，对于受试患者是不公平的，可能引发伦理问题。

针对2019年5月销售的脊髓损伤治疗药物STR01（Stemirac），日本的几位著名科学家认为不该被批准上市。一位不愿透露姓名的心脏病专家表示，安倍内阁过于激进，迫切需要一两个科学领域的成功案例。

尽管，日本目前的细胞治疗政策还存在很多漏洞，但是他们还是试图将其再生医学政策推广到其他国家。2019年3月日本卫生部发布的一项5年计划，旨在宣传日本对于再生医学产品的监管模式，培养公众对于日本监管机构的信任，并向国外推广这一模式。

诚然，这些努力也产生了作用。 中国台湾在日本的基础上起草了一项再生医学产品的条件批准制度，韩国也批准了一项类似于日本的制度。 英国利物浦大学的干细胞生物学家Patricia Murray表示，英国的某些民众对于采用日本模式抱有很大的热情，但是她认为，日本现行的管制模式过于松懈，容易让某些公司钻空子，向消费者兜售虚假疗法。

同时，日本对于细胞疗法的先行先试也给其他国家的监管机构带来挑战。美国FDA长期以来受到来自企业及患者团体的压力，希望FDA采取更类似日本的监管模式。对此FDA生物制剂评估和研究中心的主任Peter Marks在2019年5月的医学新闻会议上作出回应，他肯定了他的团队希望推出新的治疗方法，他们只是想明确新疗法的安全性及有效性。

作为日本在干细胞生物学及再生医学领域的佼佼者，Yamanaka在放松管制的问题上保持了相对的沉默。与国内其他地区相比，致力于将干细胞治疗推向临床的Yamanaka研究所不愿意匆忙完成临床试验。Yamanaka认为 干细胞治疗的临床试验要尽可能考虑双盲，尽管对于某些细胞疗法来说执行起来难度较高，但是科学家应该尽最大努力使试验结果客观和科学 。

面对市场上充斥的细胞疗法，很难知道哪些值得信任。尽管如此，从长远来看还是应该对细胞疗法保持信心，外界的质疑和批评也将鞭笞行业的发展，促使细胞疗法的监管更为严格，市场运营更加规范。

（本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道），原文题名：关于日本宽松的干细胞医疗产品政策的利弊。撰文：廖联明