【9076】Mobocertinib (TAK-788)在EGFR外显子20插入(ex20ins)+转移性NSCLC (mNSCLC)患者中的疗效：来自铂类预处理患者(pts) 和1/2期研究EXCLAIM队列的额外结果

First Author: Margarita Majem, Department of Medical Oncology, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain

背景：PD-L1已成为预测免疫治疗反应和非小细胞肺癌(NSCLC)预后的潜在生物标志物。在这个网络荟萃分析中，旨在评估PD-(L)1一线单药治疗对PD-L1高表达的晚期NSCLC患者的疗效。

方法：在PubMed中进行了系统的搜索，以确定从开始到2020年11月1日的所有合格的试验，没有开始日期限制。仅纳入评估一线(1L) PD-(L)1单药治疗IIIB/IV期非小细胞肺癌和高PD-L1表达患者疗效的III期试验。

结果：共纳入6项临床试验(Keynote-024、KEYNOTE042、Empower Long-01、IMpower110、Mystic和Check Mate-026)，共2111例患者。在头对头比较中，免疫疗法在无进展生存率(PFS：HRpooled=0.69，95%CI：0.520.90，p=0.007)、总生存期(OS：HRpooled=0.69，95%CI：0.61-0.78；p<0.001)和总有效率(合并风险比[RR]pooled=1.354，95%CI：1.041.762，p=0.024)方面均明显优于化疗组。在通过间接比较评估PFS的相对疗效时，pembrolizumab(来自Keynote-024的结果)排名最高，其次是cymplimab和atezolizumab，其中一些药物具有统计学意义。在OS方面，cymplimab排名最高，其次是atezolizumab和pembrolizumab，尽管在这些药物中OS不显著。总体而言，1L PD-(L)1单药治疗改善了几乎所有亚组的OS，在男性(HRpooled=0.624，95%CI：0.510.72，p<0.001)、非亚洲 (HRpooled=0.66，95%CI：0.55-0.79，p<0.001)、不论年龄的所有患者(<65岁[HRPooled=0.72，95%CI：0.570.90，p=0.005])中均达到统计学显著性；≥65岁[HRoled=0.61，95%CI：0.48-0.77，p<0.001]；ECOG PS=0[HRPooled=0.68，95%CI：0.56-0.82，p<0.001；ECOG PS=1[HRPooled=0.59，95%CI：0.43-0.82，p=0.001]；组织学肿瘤类型(鳞状肿瘤[HRPooled=0.49，95%CI：0.37-0.67，p<0.001；非鳞癌[合并比=0.67，95%CI：0.52-0.87，P=0.003]。在吸烟者和非小细胞肺癌分期的情况下，只有现在/曾经吸烟者(HRpoed=0.623，95%CI：0.470.83，p=0.001)和IV期患者(HRpoed=0.687，95%CI0.59-0.81p<0.001)受益于单药的PD-(L)1治疗。。

结论：PD-(L)1抑制剂单药治疗可改善PD-L1高表达的晚期NSCLC患者在1L环境下的疗效。现在/以前吸烟者≥65岁，ECOG PS=1，鳞状NSCLC从该疗法中受益最多。*Keynote-042是唯一一项包括IIIB期NSCLC患者的研究。

参考文献：Majem M, et al. PD-(L)1 inhibitors as monotherapy for the first-line treatment of non-small cell lung cancer patients with high PD-L1 expression: A network meta-analysis.2021 ASCO.abs 9076.

编译：北京麦迪卫康医疗科技有限公司 石瑞

【9077】CLN-081 (TAS6417)在EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌中的安全性和活性

First Author: Zofia Piotrowska, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

背景：EGFR ins20突变的非小细胞肺癌代表了一个重要的未得到满足的需求领域，尚无批准的靶向治疗。虽然几种针对EGFR ins20的药物正在开发中，但野生型(WT)EGFR相关的不良事件(AEs)很常见且难以管理。CLN-081是一种新型的口服EGFR TKI，具对临床相关EGFR突变(包括ins20)具有广泛的活性，并在体外相比于EGFR ins20对WT EGFR的活性有所减弱，表明CLN-081可能具有更有利的临床治疗窗。在此介绍一项多中心、(Ph)1/2a期试验的中期结果，该试验评估了CLN-081在晚期EGFR ins20突变非小细胞肺癌(NCT04036682)中的应用。

方法：纳入既往接受铂类药物治疗的EGFR ins20患者(pts)。在这项适应性试验中，Ph 1剂量递增始于加速滴定(AT)设计，并转换为基于预先指定的安全标准或临床有效剂量的rolling six 设计。PH1的队列扩大在有应答的任何剂量下都会发生。从Ph 1到2a的过渡基于Simon两阶段设计。既往使用EGFR ins20特异性抑制剂治疗仅被在AT队列中允许。CLN-081在21天的周期内 BID。

结果：截至2020年11月10日，37例患者[中位年龄64岁(44-82)；既往治疗线数中位数为2(1-9)]，接受CLN-081治疗，剂量分别为30mg(n=8)、45mg(1)、65mg(12)、100mg(13)和150mg(3)，BID。与所有级别(GR)治疗相关的最常见的不良反应(TRAE)是皮疹(49%)、腹泻(24%)、甲沟炎(16%)、恶心(14%)、口腔炎(14%)和皮肤干燥(11%)。3级TRAEs包括贫血(5%)、腹泻(3%)和碱性磷酸酶(ALP)升高(3%)。在150 mg BID时，出现1例DLT， 3级腹泻。无≥3级皮疹或4/5 TRAE报告。4例患者(11%)因皮疹(2例)、腹泻(1例)和碱性磷酸酶(1例)升高而需要减少剂量。2例(5%)因2级超敏反应(1例)和2级肺炎(1例)的TRAE导致停药，后者在接受奥西替尼治疗的同时也发生了肺炎。在25例患者中可评价疗效(RECIST 1.1)，10例(40%)部分缓解(PR)(6例确认，2例待确认，2例未确认)，14例(56%)病情稳定(SD)，1例(4%)疾病进展为最佳应答。在4例既往接受EGFR ins20抑制剂治疗的患者中，2例出现PR，2例出现SD。在以SD或PR为最佳应答的患者中，20/24(83%)经历了肿瘤消退[中位消退：-18%(-100~+3)]。正在登记中，将提供更新的数据。

结论：CLN-081具有可接受的安全性，包括迄今治疗的患者中<25%出现腹泻。CLN-081在测试的全剂量范围内，在多种不同的EGFR ins20变体中，以及在对其他EGFR ins20抑制剂未治或难治的大量预处理的患者中，显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。自数据采集开始，在BID 为100 mg 时，已经启动Ph2a期队列扩展。

参考文献：Piotrowska Z, et al. Safety and activity of CLN-081 (TAS6417) in NSCLC with EGFR Exon 20 insertion mutations (Ins20).2021 ASCO.abs 9077.

编译：北京麦迪卫康医疗科技有限公司 石瑞

【9078】cemiplimab 单药一线治疗 PD-L1≥50%的进展期NSCLC患者的症状、功能和生活质量报道：数据来自EMPOWER-Lung 1临床研究。

背景：在EMPOWER-Lung 1III期临床研究(NCT03088540)中，与铂类为基础的两药联合化疗相比PD-1抑制剂Cemiplimab治疗PD-L1表达≥50%的进展期NSCLC的患者可以提高患者的生存和无进展生存时间（PFS）。由于晚期NSCLC患者的症状负担较高，会对QoL和功能产生不利影响，因此这些结果在临床试验中作为次要终点进行评估。

方法：PD-L1表达≥50%和ECOG评分≥1的进展期NSCLC的患者被随机分为静脉注射350mgQ3W（n=356）或铂类为基础的双药化疗（n=354）。在基线和每个治疗周期（至第15周期）第1天，对患者使用EORTC核心问卷（QLQ-C30）及其肺癌特定模块（QLQ-LC13），以评估症状、功能和全球健康状况(GHS)/QoL。在意向治疗人群中，使用混合效应重复测量模型进行估计在所有尺度上的最小二次方平均变化(LS)。Kaplan–Meie分析估计到确定恶化的时间，定义在随后所有时间点观察到的从基线水平到恶化≥10个点或恶化后患者退出。具有95%CI的危险比(HR)评估了最终恶化的可能性。

结果：limab治疗组的患者与化疗组相比，呼吸困难、咳嗽、胸痛、身体其他部位疼痛、疲劳、恶心/呕吐、腹泻食欲不振、便秘和腹泻等主要症状最终恶化的可能性较低(均为P<0.05)。limab治疗组的患者与化疗组相比，周围神经病变和脱发的治疗相关症状与化疗相比，其最终恶化的可能性较低(两者P值<0.05)。Cemiplimab 相比化疗显著改善所有的功能量表评分，减少了最终恶化的可能性，HR<1(表)。从C2到C5Cemiplimab相比化疗GHS/QoL均有提高；从基线至所有时间点Cemiplimab相比化疗LS均值(SE）为7.1（1.0）对比1.7 (1.2)(P<.0001)。

结论：在晚期NSCLC和PD-L1表达≥50%的患者中，与化疗相比，cemiplimab显著改善GHS/QoL、功能和大多数症状。一年多的治疗，延缓了关键肺癌症状和功能的恶化。

编译：日照市中医医院 程国丽

【9079】在社区肿瘤环境中，转移性非小细胞肺癌(MNSCLC)的生物标记物检测和靶向治疗的真实世界研究。

背景：国家指南建议在mNSCLC中进行生物标记物检测，并且靶向治疗与改善治疗效果相关。本研究的目的是了解社区环境中的生物标志物测试和治疗模式。

方法：这是一项回顾性研究，针对2016年1月1日至2019年9月30日期间被新诊断为mNSCLC的成年患者，使用美国肿瘤网络结构化的电子健康记录数据随访到2019年12月31日。包括接受系统治疗的mNSCLC患者。

结果：共有3213名患者的中位年龄为68岁，（24,90+）；52.7%为男性，10%为正在吸烟者。ECOG评分55.2%为0-1；60%有腺癌，16%为鳞状细胞癌，其余为其他组织学或组织学类型未知的。由于大多数生物标记物引导疗法在2016年之后获得批准，因此描述了2017-2019年的测试模式(n=2257)。总体来说，23.6%的人在研究期间的任何时候都没有测试任何生物标志物(PD-L1或驱动突变[DM])，只有49%的人在1线治疗前有生物标志物测试结果。我们在特别评估DM（驱动突变）时，观察到类似的情况；35.8%从未进行检测过DM（驱动突变），只有39.3%在1线治疗前有DM（驱动突变）的测试结果。例如，本研究人群42例ALK阳性的病人中，只有5例在1线治疗前有检测结果，只有3例接受抗ALK1线治疗（表）。其他生物标记物也观察到类似的情况。

结论：尽管有有前途的生物标记物治疗，在社区肿瘤中缺乏足够的测试意味着并非所有符合条件的患者都预先接受最有效的治疗。在这个mNSCLC队列（所有组织学）中，近61%患者在1线治疗前没有报告DM（驱动突变）测试，有些患者后来被确定为DM（驱动突变）阳性，这突出了错失使用最有效的生物标志物导向的一线治疗的机会。本研究的下一步将包括组织学评估模式。记录用于临床管理的结构化数据可能存在差距；未来带有图表审查的研究可以提供更全面的评估。

编译：日照市中医医院 程国丽

【9080】认识可切除的I期NSCLC复发相关基因特征和肿瘤免疫微环境特征。

背景：手术是I期NSCLC的主要治疗方法，但术后复发会导致预后较差。肿瘤基因突变和免疫微环境的变化可能是肿瘤复发的关键因素；然而，详细的机制尚不清楚。

方法：共纳入130例被切除的I期NSCLC患者，69例在3年内复发，61例在5年内无复发。进行了全外显子测序(WES)来评估基因组的改变。进行了免疫组化研究，以评估PD-L1、CD3和CD8的表达。我们计算了肿瘤中心（CT）和侵袭性边缘(IM)的CD3+和CD8+的T细胞的密度根据两种细胞的位置和密度定义了六种免疫评分类型，并进行了ROC分析来评估它们的预后价值。我们使用来自癌症基因组图集(TCGA)和肿瘤免疫估计资源(TIMER)数据库的I期NSCLC队列进一步验证了我们的结果。

结果：在单变量分析中，肺腺癌(LUAD)患者的复发风险明显较高（p=0.008）。复发与包括TNM阶段在内的其他临床因素之间没有统计学上显著的相关性。尽管驱动基因突变，如EGFR突变与复发不相关，但MUC4突变和高肿瘤突变负荷(TMB)与高复发风险显著相关（分别为p=0.001和0.0032）。对KEGG途径的富集分析表明，Ras途径突变在MUC4突变组和复发组明显增加（分别为p=0.02和0.05）。9.6%的患者有PD-L1阳性表达(TPS≥1%)，但与复发无相关性。复发组的CD8CT、CD8IM和CD3C阳性的T细胞的密度要低得多(p=0.0026、0.0022和0.0308)。基于CD8CT、CD8IM和CD3CT阳性T细胞的免疫评分V型，具有最高预后评估价值（AUC=0.764），在我们研究中作为使用的最终免疫评分。在多变量分析中，我们发现MUC4突变和低免疫评分是复发风险较高的独立预测因子。吸烟史也是LUAD（肺腺癌）中的一个独立的预后因素。而在LUSC（肺鳞癌）中，只有免疫评分与复发相关。在TCGA（癌症基因组图集）队列中，MUC4突变率明显下降，并与复发风险无相关性（p=0.765）。此外，肿瘤浸润的CD8+T细胞与复发风险也无相关性（p=0.469）。

结论：在本研究中，我们建立了对I期NSCLC复发具有高预后评估价值的精细免疫评分。此外，我们首次证明了MUC4突变和复发之间存在很强的相关性，这可能是由Ras通路介导的。最后，复发机制在不同的组织学亚型之间可能会有所不同。

编译：日照市中医医院 程国丽

【9081】NEJ009的数据更新:单独使用吉非替尼(G)与吉非替尼联合化疗(GCP)治疗具有EGFR突变的非小细胞肺癌。

背景：NEJ009研究是第一个随机III期临床研究，比较了未经治疗的携带EGFR突变的NSCLC患者的吉非替尼和吉非替尼联合化疗。我们报告了一个更新的OS和长期耐受性分析，重点包括了一种EGFR突变和转移位点的亚组分析。

方法：患者随机分到吉非替尼（吉非替尼250mg PO QD）和GCP方案（吉非替尼250mgPO QD与卡铂AUC5和培美曲塞500mg/m2 3周方案，持续6个周期，随后吉非替尼和培美曲塞联合维持治疗）。本研究有多个主要终点，PFS、PFS2和OS，并使用预先计划的分层顺序测试方法进行了分析。

结果：随机分配345例患者（吉非替尼，n=172；GCP，n=170）。最新数据截止（2020年5月22日），尽管两组OS无显著差异（HR为0.82；95%CI为0.64-1.06， P=0.13)，与G组相比GCP组的有更好的PFS和PFS2。更新的中位PFS、PFS2和OS 组和OSG组分别为11.2个月、18.0个月和38.5个月，GCP组为20.9个月、20.9个月和49.0个月。自第一次报告以来，未发生严重不良事件。

结论：这一更新的分析证实，与单独的吉非替尼相比，GCP方案具有显著更好的PFS和PFS2，并有可接受的安全性。对有EGFR突变的NSCLC一线治疗而言GCP的疗效比吉非替尼单药治疗更有效。

编译：日照市中医医院 程国丽

【9082】在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中停止免疫检查点抑制剂(ICI)超过18个月的治疗：INTEPI，一项多中心回顾性研究。

First Author: Geoffroy Bilger, Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Grenoble, France

背景：NSCLC患者ICI的最佳治疗时间仍不确定。在第3期临床试验中，治疗持续了两年或直到疾病进展，而检查部第153项试验的结果表明，治疗将持续到一年以上。实际生活中的数据丢失了。

方法：这项多中心回顾性研究提供了在ICI至少18个月单一治疗后停止治疗的真实患者，他们的肿瘤仍受到控制。描述了它们的特点、ICI的原因及其结果。

结果：2015年7月至2018年5月，107例患者在治疗至少18个月后得到肿瘤控制。其中，54例（50%）患者停用ICI：76%男性，中位数年龄63，91%PS0-1，54%腺癌，20%伴脑转移，PD-L1表达水平为18例（33%）患者(2<1%，8在1-50%之间和8>50%），93%在第一行后治疗。治疗的中位持续时间为26个月。选择处方药和毒性分别为46%和22%。ICI停用后平均21个月随访，18例（33%）患者有肿瘤进展，中位数时间为10个月（2-33）。停用后，12个月时的总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)分别为90%和71%，24个月时分别为84%和63%。ICI停止后的疾病控制时间似乎与治疗停止时的最佳肿瘤反应相关，12个月的PFS率为73%，部分反应为77%(PRn=37)，稳定疾病患者(SDn=6)为22%，CR和/或完全代谢反应为18F-FDGPET/CT(CMR)，其他代谢反应为65%。复发组的18例患者中，有14例接受后续治疗：7例接受ICI(14%PR和86%SD)，5例接受60%CR的局部治疗。

结论：我们在现实生活中的研究为接受ICI治疗的患者在停用前至少18个月的长期结果提供了新的见解。停药前使用FDG-PET的CR和CMR可能是停药后长期疾病控制的一个积极因素。

编译：中国海洋大学/烟台心舒医药科技有限公司  任俊伟

【9084】VISION研究中tepotinib在METexon14(METex14)跳跃突变的NSCLC患者中的颅内活性。

First Author: Jyoti D. Patel, Lurie Cancer Center, Northwestern University-Feinberg School of Medicine, Chicago, IL

背景：据报道，20-40%的METex14跳跃突变的NSCLC患者出现脑转移(BMs)，并显示高需求未得到满足，预后差。Tepotinib是一种高度选择性的MET抑制剂，在临床前MET驱动的肺癌或本主题BM（脑转移）模型中表现出颅内活性，相对于血浆，大脑中25%的游离Tepotinib水平在脑组织中高度结合。在VISION队列A（N=152）中，tepotinib 在METex14跳跃突变的NSCLC的患者中具有稳健和持久的临床活性，客观反应率(ORR)为45%，中位应答时间(mDOR)为11.1个月。在这里，我们报告了tepotinib 的颅内活性。

方法：在II期VISION研究中，METex14跳跃突变的NSCLC的患者接受500mg QD(450mg活性部分)tepotinib口服。符合研究要求的为BM（脑转移）患者(使用稳定类固醇激素治疗神经稳定和无症状BM患者)。主要研究终点：根据RECIST1.1版的系统性OR；BM患者的亚组分析（由RECIST1.1版确定）是被预先设定的。IRC使用神经肿瘤脑转移反应评估标准(RANO-BM)对CT/MRI确定的脑损伤进行了特别的回顾性分析，这解释了患者的临床状态和类固醇激素的使用。确定了有≥1个可评估的基线后肿瘤评估的患者的应答（由于回顾性性质和由此导致的数据不完整，不需要确认）。对于每个RANO-BM（神经肿瘤脑转移反应评估标准）不可测量病变的患者(增强和非增强的非目标病变[NTL])，大脑中的疾病控制被定义为非完全反应/非进展疾病。数据截止日期：2020年7月1日。

结果：据RECISTv1.1标准，A组中有23例基线有BM。

BM患者（ORR 47.8%[95%CI：26.8,69.4]、mDOR9.5个月[95%CI：5.5，不可估计]）的系统疗效与总体人群一致。15例患者通过RANO-BM进行评估；12例之前接受了BM放疗（中位数在tepotinib 应用前6.4周[范围2.6-44]）。系统最佳客观反应(BORs)为部分缓解（PR、n=9）、疾病稳定（SD、n=3）和疾病进展（PD；n=3）。在符合RANO-BM标准的可测量中枢神经系统疾病的7例患者（均接受过放射治疗）中，颅内BOR为PR（n=5；包括3例靶病变完全消失）、SD（n=1）和PD（n=1）。在8例只有NTL患者中，7例获得颅内疾病控制，1例PD。在7名患有疾病控制的患者中，有3人获得增强NTL的CR。

结论：Tepotinib在METex14跳跃突变的有BM（脑转移）的NSCLC表现出强劲的系统活性；使用RANO-BM的特别分析补充了颅内活动的证据。应考虑小样本数、大量先前接受放疗的患者以及回顾性分析的性质。目前正在对VISION C队列中的颅内活性数据进行前瞻性评估。

编译：日照市中医医院 程国丽

【9089】普拉塞替尼对晚期RET融合性阳性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性：箭头试验更新。

First Author: Giuseppe Curigliano, European Institute of Oncology, IRCCS and University of Milano, Milan, Italy

背景：在1-2%的非小细胞肺癌(NSCLC)中，红细胞融合是可靶向的致癌驱动因素。箭头(NCT03037385)支持美国FDA批准普拉塞替尼，这是一种有效的口服RET改变NSCLC和甲状腺癌的高选择性RET抑制剂。在这里，我们展示了更多的RET融合阳性NSCLC患者的最新结果。

方法：箭头是在13个国家84个国家进行的二阶段开放标签研究。第2期扩张队列包括RET融合-阳性NSCLC患者。最初，所有没有治疗的患者都不是基于铂治疗的患者，这是2019年7月方案修正案取消了这一要求。主要目标是总体反应率（ORR；根据RECIST第1.1版的盲型独立中心审查[BICR]，评估患有基线可测量疾病的患者）和安全性。

结果：截至2020年11月6日完成了2020年5月22日启动400mg QD的患者（数据截止）。疗效结果，包括对修订资格标准后登记的纯铂治疗的分析。

结论：普拉塞替尼在RET融合阳性NSCLC患者（无论先前的治疗如何）中表现出快速、有效和持久的临床活性，包括不合格接受铂治疗的预后差患者。总体来说，普拉塞替尼耐受性良好。这些数据强调了需要在疾病病程早期进行RET检测，以确定可能从普拉塞替尼治疗中获益的候选者。

Cl：置信区间

mo：月

NE：不可估计

NR：未达到

PFS：无进展生存率

a：一个可度量的疾病人群

b：确认≥16周的反应或稳定疾病

c：对全疗效人群进行了评估

d：n=136

e：n=75

f：n=28

g：在这个人群中，PFS的中位数随访为8.2个月。在2020年5月22日接受普拉塞替尼400mgQD的所有患者中，无论肿瘤类型（n=471；数据截止2020年11月6日），最常见的（≥25%）治疗相关不良事件(TRAE)是增加天冬氨酸转氨酶（39%）、贫血（35%）、丙氨酸转氨酶增加（27%）、便秘（26%）和高血压（25%）。总体而言，6%的患者因TRAEs而停止治疗。

编译：中国海洋大学/烟台心舒医药科技有限公司  任俊伟

【9090】转移性NSCLC患者生存率的改善与靶向治疗和免疫治疗之间的关系。

First Author: Sreeram Ramagopalan, F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Switzerland

背景：根据SEER数据，过去20年来美国NSCLC癌症患者的死亡率有显著改善。这些改进的时机导致人们建议，它们主要是引入新的和创新的治疗方法的结果，但很少有研究直接研究过这一点。

方法：我们利用美国熨斗健康数据库确定了一组非生物标记物(EGFR/ALK/ROS1/BRAF)阳性转移性NSCLC(mNSCLC)患者和2012年至2019年间诊断的ALK阳性(ALK)患者。利用调整基线特征和接受靶向治疗和免疫治疗的多变量考克斯模型来探讨这些变量与每个队列中按日历年发生的死亡危险变化之间的关系。

结果：我们在数据库中确定了30076例（54.7%男性)非生物标记物阳性和652例(45.4%男性）AL KmNSCLC癌症患者。随着时间的推移，这两组患者的生存率都有所改善。在调整基线特征差异后，2015、2016、2017、2018和2019年诊断的非生物标志物阳性患者的死亡风险比2012年诊断的患者分别低14%、13%、16%19%和21%。此外，在调整接受一线或二线免疫治疗后，不再观察到日历年死亡危险的降低，这表明随着时间观察到的生存率的改善可以通过引入这些创新治疗来解释。同样，仅在2018年和2019年诊断为2012年的ALK患者比2012年有所下降，在调整使用ALK抑制剂后不再观察到。

结论：我们的研究结果扩大了SEER数据，并提供了过去十年NSCLC患者生存率改善的直接证据。

编译：中国海洋大学/烟台心舒医药科技有限公司  任俊伟