【9003】通过2期 CodeBreaK 100 临床试验评估sotorasib在经预处理的 KRAS p.G12C 突变非小细胞肺癌pts的OS和探索性亚组分析。

背景：在注册阶段 2 CodeBreaK 100 试验中，sotorasib在经预处理的KRAS p.G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的客观应答率为 37.1% （95% Cl：28.6， 46.2）和中位无进展生存（PFS）为6.8个月（95%Cl：5.1，8.2）。在携带STK11共突变的患者中观察到肿瘤反应，这是临床结果不佳、护理标准低下的驱动因素。在这里，我们按关键基线特征和生物标记报告一组扩展亚组的疗效。

方法：晚期 NSCLC 携带 KRAS p.G12C 并接受先前标准疗法的符合标准的患者予以每日口服Sotorasib 960 mg。主要终点由中心重新审核评估 ORR。关键的次要端点包括PFS、OS和安全性。KRAS p.G12C突变等位基因频率（MAF）和肿瘤突变负担（TMB）通过分析组织样本进行二代测序（NGS）。单个基因的突变状态由组织和/或血浆样本的NGS确定。在可获得相应结果的患者亚组中分析了反应与KRAS p.G12C MAF，TMB或共突变之间的相关性。MAF 与反应之间的关联为值比 （95% CI），来自依赖变量的对数回归，该对数的自变量是比值比，而 MAF 的自变量以 10%为单位。

结果：表中介绍了亚组的 ORR。在研究人群中，应答率是不依赖 KRAS p.G12C MAF（比值比 [95% CI]：1.11 [0.88， 1.39]）。OS仍然不成熟。

结论：在对2期CodeBreaK 100临床试验的探索性分析中，在患者亚组中观察到了sotorasib的临床获益。OS和最新的探索性分析将被呈现。临床试验信息：NCT03600883。研究赞助商：安根公司。

参考文献：Logan Roof, et al. Impact of socioeconomic disparities on diagnosis and overall survival in small cell lung cancer: A National Cancer Database analysis. 2021 ASCO, abs 8515.

编译：四川省肿瘤医院 朱敏

【9004】在美国肿瘤学网络社区实践中，未经治疗的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者(pts)中的生物标记物组织之旅。

First Author: Nicholas J. Robert, Ontada, Irving, TX

背景：考虑到分子mNSCLC的测试和靶向治疗的重要性，MYLUNG（分子信息肺癌治疗社区癌症网络）联盟务实研究评估现实世界的生物标志物检测率和周转时间(TAT)在美国肿瘤网络超过1000供应商。

方法：这是对2018年1月4日至2020年3月31日首次接受全身治疗的患者的回顾性观察图回顾性研究。使用iKnowMed电子健康记录检查生物标记物测试的时间：1L治疗前（队列1）、1L治疗后（队列2）或无测试（队列3）。我们评估了ALK、BRAF、EGFR、ROS1和PD-L1的检测率；使用全下一代测序面板(NGS)；从MNSCLC诊断(dx)到1L治疗的时间；从生物标记物顺序到结果的TAT；从mNSCLC诊断到检测结果的时间。

结果：我们鉴定了3474名成年人。平均年龄为69岁（范围为23-90岁），51%为女性，74%为腺癌，76%的ECOG表现状态为0或1。测试率如表所示：90%的患者至少接受过一次生物标记物测试，46%接受了所有5次生物标志物测试。2018年至2020年，BRAF的检测率变化为51%至59%，EGFR为71%至71%，ALK为71%至70%，ROS1为69%至67%，PD-L1为82%至84%，所有5种生物标记检测患者的变化为42%至49%。NGS测试从33%增加到44%（p<0.0001）。所有患者从mNSCLC诊断至1L治疗的中位数（四分位范围[IQR]）时间为35（22,55）天。从生物标记物测试顺序到个别生物标记物检测结果的中位数(IQR)TAT从10（6,17)到15(10,22）天；生物标记物从mNSCLC诊断到生物标记物结果的时间从14（7,26)到21(12,36）天。

结论：这项真实的研究表明，大多数患者在1L之前至少接受了一次生物标记物测试，但<50%的人接受了全部5项测试。<50%的人进行NGS检测，但在检查期间增加。诊断到1L治疗的平均时间约为5周，TAT约为2周，将根据组织学和其他趋势进行分析。

注释：a行百分比分母：3474

   b行百分比分母：测试患者总数

编译：中国海洋大学/烟台心舒医药科技有限公司  任俊伟

【9005】非小细胞肺癌(NSCLC)在生物标记物检测和临床试验登记中的种族差异

First Author: Debora S. Bruno, The MetroHealth System, Cleveland, OH

背景：癌症种族差异在卫生保健系统中可能存在于许多层次，从筛查到及时的诊断和治疗，以及临床试验登记。本研究调查了在美国接受生物标记物检测和临床试验登记的NSCLC患者中黑人和白人种族的差异。

方法：本回顾性观察性研究利用了Flatiron Health数据库，其中包括晚期/转移性NSCLC患者的纵向数据。如果患者在2017年1月1日至2020年10月30日期间在数据库中有系统治疗的证据，则符合资格。描述性分析总结了在生物标志物试验和试验登记中按种族划分的差异。多变量回归检验了这些因素之间的关系。

结果：共有14768名合格患者：9793人（66.3%）为白人，1288人（8.7%）为黑人。76.4%的白人患者和73.6%的黑人患者分别接受了至少一次单个分子试验或综合基因组分析（p=0.03）。对50.1%的白人患者和39.8%的黑人患者进行了下一代测序(NGS)(p<0.0001)。3.9%的白人和1.9%的黑人患者都参与了试验(p=0.0002)。种族（白色与黑色）和生物标记检测（曾经与未曾）和试验参与（是对否）（p<0.001，未调整卡方）之间存在统计学上的显著关联。在校正的回归分析中，NGS检测、基线生物标记检测和种族方面的差异仍然具有统计学意义（p<0.01）。白人和黑人患者接受一线靶向治疗相当（分别为10.2%和9.2%，p=0.24），但本摘要未考虑生物标志物试验结果。在19.8%的白人和22.6%的黑人患者中观察到一线使用卡铂培美列塞；16.5%和18.6%分别观察到卡铂紫杉醇18.6%，14.8%分别观察到14.8%和单剂彭布罗珠单抗11.5%。

结论：使用NGS为基础的测试，推荐的国家综合癌症网络临床指南在肿瘤学患者先进/转移性NSCLC是最显著的差异，与白人同行对比中，收到这个测试超过10个百分点的差异。这可能在一定程度上导致了在白人患者中观察到的临床试验参与率的两倍多，因为许多二线患者和试验之外的人都使用分子靶点作为纳入标准。虽然已知有多种因素会影响医疗保健的差异，但获得和接受适当的生物标志物测试可能是一个值得注意的目标，以确保平等地获得高质量的护理。

编译：中国海洋大学/烟台心舒医药科技有限公司  任俊伟

【9006】阿米万他马抗与拉泽替尼联合治疗奥西替尼复发、单纯化疗EGFR突变体(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)和潜在反应生物标志物

First Author: Joshua Bauml, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA

背景：EGFR-MET双特异性抗体阿米万他抗和第三代酪氨酸激酶抑制剂拉泽替尼联合单纯治疗和奥西美替尼（奥西）复发患者(pts)联合EGFRm NSCLC（ChoAnnOncol2020；31：S813）。我们提供了老年复发患者的组合的更新结果，包括对反应的潜在生物标记的分析。

方法：将有EGFR外显子19缺失或L858R突变NSCLC的患者，纳入正在进行的联合研究（NCT02609776）。前瞻性收集预处理肿瘤活检和ctDNA，患者接受1050/1400mg阿米万他抗240mg拉泽替尼，以评估老年复发人群的安全性和疗效。研究者根据RECIST第1.1版对反应进行了评估。通过下一代ctDNA或肿瘤活检(生物标记物阳性[pos])鉴定的EGFR/MET的奥西替尼抗性突变或扩增，以丰富反应。免疫组化学(IHC)染色EGFR和MET表达也被探索作为潜在的生物标志物。

结果：在45例老年复发患者中，36%（95%CI，22-51）有确认应答（1例完全反应，15例部分反应[PR]）。中位数随访8.2个月（1.0-11.8），20/45的患者（44%）仍在接受治疗。随着11/16患者（69%）持续反应（2.6-9.6个月），未达到反应持续时间中值(NR)。无进展生存率中位数(mPFS)为4.9个月（95%置信区间为3.7-8.3）。共有44/45分通过ctDNA评估，29/45的患者由肿瘤NGS评估。基因检测发现了17个生物标记点，其中8例（47%）有反应。在剩下的28个患者中，有8个患者（29%）做出了回应。在这28例患者中，18例具有未知的选择性抵抗机制（8PR），10例具有非EGFR/MET抵抗机制（无应答）。生物标记物点和剩余点的mPFS（95%CI）分别为6.7个月（3.4-NR）和4.1个月（1.4-9.5）。20名对EGFR和9/10（90%）IHC高（EGFRMETH评分>400）患者进行IHC测试，而1/10 IHC低患者对治疗有反应。

结论：阿米万他马抗和拉泽替尼联合治疗对36%没有化疗的患者有反应。在这些患者中，遗传性EGFR和基于MET的抗性生物标记确定了一组更有可能对阿米万他马抗和拉泽替尼有反应的患者，尽管其他缺乏已识别的抗性标记的患者也有反应。基于IHC的方法可能会确定最有可能受益于组合方案的患者，但有必要进行进一步的调查。临床试验信息：NCT02609776。研究发起人：Janssen研发有限责任公司。

编译：中国海洋大学/烟台心舒医药科技有限公司  任俊伟

【9007】帕利妥单抗（HER3-DXd）治疗耐EGFREGFR突变(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性

First Author: Pasi A. Janne, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

背景：晚期EGFRm NSCLC患者（患者）在EGFR TKI和铂化疗(PBC)失败后的治疗选择有限。HER3-DXd是一种抗体药物偶轭物，由完全人类对HER3的单克隆抗体组成，通过四肽基可分裂连接器连接到拓扑异构酶I抑制剂有效载荷上。我们之前提供了EGFR TKI治疗失败后的HER3-DXD的疗效/安全性数据（中位数随访，5.4个月）。我们现在对接受推荐扩张剂量的患者（5.6mg/kg IV Q3W）进行延长随访。

方法：本Ph1剂量增加/扩张研究包括局部晚期或转移性EGFRm NSCLC患者及既往EGFR TKI治疗（NCT03260491）。允许对患者进行稳定的脑转移(BM)。根据RECISTv1.1，通过盲法独立中心审查(BICR)确认主要终点为ORR；次要终点包括DOR、PFS和安全性。

结果：在数据截止（2020年9月24日），57名接受HER3-DXd5.6mg/kg IV Q3W；中位数随访，10.2个月(范围，5.2-19.9个月)。先前抗癌方案的中位数为4（范围，1-10）。100%有EGFR TKI前期（86%有奥西美替尼[OSI]），91%有PBC前期。47%的人有BM的病史。治疗时间为5.5个月（范围为0.7-18.6个月）；18分治疗（32%）。BICR确认的ORR为39%（22/57；95%置信区间，26.0%-52.4%；1CR、21PR、19SD），在开始HER3-DXD后3个月内出现14/22反应。DCR为72%(95%CI，58.5%-83.0%)。中值为6.9个月（95%置信区间，3.1个月-NE），而中值PFS为8.2mm（95%，4.4-8.3个月）。在EGFR TKI抗性的不同机制中观察到抗肿瘤活性，包括那些与HER3无关的机制(EGFRC797S、MET或HER2 amp和BRAF融合)。在既往PBC患者中，ORR为37%（19/52；95%CI，23.6%-51.0%）；在既往OSI和PBC患者中，ORR为39%（17/44；95%CI，24.4%-54.5%）。在可评估HER3表达的43个患者中，几乎全部表达HER3；中位膜的IHC的H评分指标中值为180（范围，2-280）。CR/PR患者的H评分指标中值（范围；N）为195（92-268；15），SD为180（4-280；15），PD为126.5（2-251；6），患者为180（36-180；7）。最常见的≥3级不良事件(AE)为血小板减少（30%）、中性粒细胞减少（19%）和疲劳（14%）。中心判定的药物相关间质性肺病共4例（7%，1≥3级[2%]，无5级）。6/57的患者（11%）有与停止治疗相关的不良事件（无因血小板减少所致）。

结论：HER3-DXd 5.6mg/kg IV Q3W在重预处理的转移/局部高级EGFRm NSCLC中显示了各种EGFR TKI抵抗机制的抗肿瘤活性。安全状况与之前的报告一致。已启动了对EGFR TKI和PBC失败后的EGFRmNSCLC患者的HER3-DXD的Ph2研究（NCT04619004）。临床试验信息：NCT03260491。研究发起人：第一三东京公司。

编译：中国海洋大学/烟台心舒医药科技有限公司  任俊伟

【9008】DZD9008在EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者中初步安全性和有效性的Ⅰ期研究结果。

背景：目前，对于EGFR外显子20插入突变的NSCLC尚无批准的靶向药物。DZD9008是一种设计合理的具有选择性、不可逆的EGFR exon20ins

抑制剂，目前正在进行两项Ⅰ、II期研究（NCT03974022和CTR20192097）。

方法：本研究旨在评估DZD9008对EGFR或HER2突变的NSCLC的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤疗效，这两项研究均包括不同剂量梯度组，应用汇集分析来确定II期研究剂量。

结果：2019.7.9至2020.2.5.对97名具有EGFR或HER2突变的NSCLC患者给予DZD9008（剂量范围：50 mg至400 mg，每日一次）。其中44例男性，53例女性；59例患者EGFR外显子20突变。DZD9008每日最大耐受剂量为400 mg，剂量限制性毒性为腹泻和心律不齐，最常见的TEAE是腹泻（3级，5.2％）和皮疹（3级，1％）。DZD9008药物代谢动力学显示半衰期与初始剂量成正比，约为50小时。有16个不同EGFR exon20ins突变的56名患者进行了1次以上的治疗后疗效评估。既往治疗：92.9％（52 /56）接受过化疗；44.6％（25/56）接受过TKI治疗，其中1例患者接受了波齐替尼治疗，脑转移患者占42.9％（24/56）。在药物剂量大于100 mg水平下观察到部分反应，II期研究药物剂量为300 mg每日一次，客观缓解率为48.4％（15/31），疾病控制率为90.3％（28/31）。在2名接受过JNJ-61186372的患者中初次观察到了疗效。在不同的EGFR exon20ins突变亚型中观察到了抗肿瘤活性。截止数据统计，中位治疗时间为100天（范围1–422天）。最长的缓解时间超过了6个月，且22位缓解者中有18位患者仍在缓解中。

结论：DZD9008在既往接受过治疗的EGFR exon20ins突变NSCLC中具有良好的安全性和抗肿瘤疗效。

参考文献：James Chih-Hsin Yang,et al. Preliminary safety and efficacy results from phase 1 studies of DZD9008 in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations. 2021 ASCO,abs 9008.

编译：空军军医大学第二附属医院 苏甲林

【9009】晚期非小细胞肺癌中循环肿瘤DNA指导治疗的生存率。

背景：循环肿瘤DNA(ctDNA)在延长患者生存期的有效性探索中，目前主要在随访时间有限的小队列试验中研究过。循环肿瘤DNA可以改善患者预后，尤其在没有病理组织及病理组织不明确的患者中。为了解决这些问题，我们设计了一项前瞻性研究，观察1002例非小细胞肺癌的生存率。

方法：无已知驱动基因阳性或靶向治疗后进展的转移性或复发性NSCLC成年患者符合纳入资格。2016.10.21至2020.11.1进入纪念斯隆·凯特琳癌症中心入组的患者；均通过Resolution ctDx Lung平台进行了ctDNA测序。为了减少罕见种系突变的可能，我们排除了遗传数据库中35-65％等位基因的非功能性突变。患者还可以使用MSK-IMPACT进行组织测序，该序列可通过检测白细胞测序筛选出种系和克隆性造血细胞（CH）突变。我们在研究开始时进行左截断，使用Cox比例风险模型进行了从被诊断为晚期肿瘤到死亡的生存分析。

结果：1002例患者中，348名（35％）接受了靶向治疗；其中181例（52％）在ctDNA中检测到了基因突变。无论采用组织检测（HR 0.39，95％CI 0.30-0.51）还是ctDNA（HR 0.47，95％CI 0.37-0.61）检测，接受靶向治疗的患者均可以延长生存期，这种获益在各个研究中均存在。ctDNA以等位基因片段改变的方式与生存率降低相关（HR 2.2,95％CI 1.8-2.8）。401例患者同时组织采样，62例（15％）ctDNA改变在IMPACT中不存在（“特有”的ctDNA改变）。3例患者特有的ctDNA EGFR T790M突变，导致治疗方案改变。然而，特有的ctDNA改变普遍比没有ctDNA改变（HR 2.5，95％CI 1.7-3.7）及组织检测ctDNA改变（HR 1.7，95％CI 1.1-2.4）的患者存活率低。98例特有的ctDNA突变中，48例（49％）组织中在阈值以下水平可检测到，通过IMPACT或种系过检测出12例（12％），甚至有38例突变（39％）在阈值以下水平没有检测出来。ctDNA改变的程度与放射诊疗性疾病相关，在放射诊疗相关疾病和临床变化的多种形式中，ctDNA改变是存活率降低的最有效的独立预测因素。

结论：我们的研究结果表明，ctDNA可能与延长患者生存期的靶向治疗及预后密切相关。

参考文献：Justin Jee,et al. Overall survival with circulating tumor DNA-guided therapy in advanced non small cell lung cancer. 2021 ASCO,abs 9009.

编译：空军军医大学第二附属医院 苏甲林

【9010】使用FoundationOne CDx和GuardantOMNI分析在CheckMate 9LA组织和血提取的基因组图谱一致。 

背景：基于血液的基因组图谱分析，包括肿瘤突变负荷（TMB），通常与相应的肿瘤样本的组织分析结果呈正相关。然而，导致分析结果之间潜在序列差异的技术和生物学因素都需要进行进一步的研究，这样才能成功地采用无创性肿瘤分析。我们研究了IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者组织TMB（tTMB）和血液TMB（bTMB）的全基因组图谱，组织与血液均来自CheckMate 9LA（NCT03215706）入组患者，一项纳武利尤单抗+依匹莫单抗联合2周期化疗与4周期化疗作为NSCLC的一线治疗的Ⅲ期、随机化临床试验。

方法：使用FoundationOne CDx [F1CDx]分析的组织和使用GuardantOMNI [OMNI]分析的血液出来的基因组数据，基于基因组变异和复杂生物标记的回顾性分析，包括TTMB和BTMB，共分析了692个组织和646个血浆样本。

结果：根据已验证的F1CDx和OMNI平台建立的标准，464个组织和537个血浆样品通过了质量控制，结果tTMB的准确率为67％，bTMB的准确率为83％。在344个配对的组织和血浆样本中，tTMB和bTMB评分为中度相关（Spearman’s r=0.56；P<0.001）；tTMB中位数为每兆碱基7.7个突变（mut / Mb），bTMB中位数为13.5 mut / Mb。对于tTMB的预先设定的10 mut / Mb临界值和bTMB的16 mut / Mb临界值，测定之间的正、负和总体百分比一致性分别为65%、79%和73%。两对不一致的样本bTMB明显高于tTMB(bTMB和tTMB分别为76.1对3.8和172.6和5.0mut/Mb)，并且使用血液分析都有较高的微卫星不稳定性。477例患者使用OMNI和F1CDx数据，用于分析短序列变异（单核苷酸变异和插入/缺失）。OMNI检测到4557个变异，F1CDx检测到4620个和2903个（占报告的总变异的46％）。

结论：在CheckMate 9LA试验中，来自配对样本的数据显示了来自组织和血液的TMB评估的互补性，并表明这两种方法都可能具有识别可用于NSCLC患者调控基因组改变的潜力。 需要进一步研究影响肿瘤和血液来源的基因组图谱的生物学和检测因素，以进一步其在临床中的应用。

参考文献：Jonathan F,et al. Concordance of tissue-and plasma-derived genomic profiling in CheckMate 9LA, using the FoundationOne CDx and GuardantOMNI assays. 2021 ASCO,abs 9010.

编译：空军军医大第二附属医院 苏甲林

【9011】早期循环肿瘤（ct）DNA动力学和劳拉替尼的疗效：一项CROWN研究。

背景：劳拉替尼是第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂。一项正在进行的3期CROWN随机临床研究（NCT03052608）中，劳拉替尼在未经治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比 克唑替尼显著提高了无进展生存期（PFS）并改善了全身及颅内症状。为了确定某些分子生物标志物分析是否与疗效相关，我们评估了早期ctDNA动态与临床结果的比较。

方法：在筛选（SC）、第4周（第2周期，第2天，第1天[C2D1]），第24周（C7D1）和治疗结束时收集血浆样品进行ctDNA分析。 使用Guardant360CDx(Guardant Health, Inc., Redwood City, CA, USA）对ctDNA进行了分析。计算ALK变化（融合和/或突变）的平均变异等位基因分数(VAF)和每个时间点的整体变化和纵向平均变化(dVAF)（VAFC2D1）-(VAFSC)；dVAF<0表明第4周ctDNA下降。目的根据dVAF对肿瘤反应和PFS进行评价。这些分析在第24周重复与ctDNA结果。分子反应程度和/或ctDNA清除与临床结果之间的其他相关性分析正在进行中。

 结果：在ctDNA分析中，筛查时和第4周收集到255例中的232例配对样本：118/130（90.8%）在劳拉替尼组，114/125（91.2%）在克唑替尼组。筛查时122/232（52.6%）检测到ALK改变来自劳拉替尼组62/118（52.5%），但第4周只有19/232（8.2%）被检测到ALK改变来自劳拉替尼组8/118（6.8%）。与两个治疗组的SC相比，第4周ALK改变的平均VAF显著降低（洛拉替尼-1.54，克里佐替尼-1.25，两组间均为P<0.0001，P=0.4239）。两个治疗组在第4周ALK改变的平均VAF均比筛查时显着降低（劳拉替尼-1.54，克唑替尼-1.25；P <0.0001；P = 0.4239）。在劳拉替尼组完全或部分缓解（dVAF-1.53；P<0.0.001）或肿瘤稳定（dVAF-1.37；n=12；P=0.0304）的患者中，在第4周的平均VAF比筛选时显著降低。在克里佐替尼组中也观察到类似的结果。dVAF<0的ALK突变患者，洛拉替尼（n=59）为-40.8%，克里替尼为-38.7%（n=58）为38.7%在克唑替尼组中观察到相似的结果。对于ALK改变，dVAF <0的患者中，劳拉替尼（n = 59）从筛查开始肿瘤缩小40.8％（克唑替尼（n = 58）为38.7％）。只有2名患者患有DVAF≥0均来自克唑替尼组。在劳拉替尼组（n = 62），dALF <0的ALK突变患者未达到中位PFS（n = 62），在克唑替尼组（n = 58），dALF <0的ALK突变患者中位PFS为7.4个月（95％CI，7.2–9.3）。在第24周对ALK突变患者dALF的分析中观察到相似的反应和PFS数据。

结论：早期的ctDNA改变可能会预测劳拉替尼在先前未治疗过ALK阳性NSCLC患者中的疗效。在4周时ctDNA扩增下降可能与疗效增加及PFS延长有关。这些发现进一步支持了动态ctDNA监测在ALK阳性NSCLC中的应用。临床试验信息：NCT03052608。研究赞助商：辉瑞公司

参考文献：Ross A. Soo,et al. Early circulating tumor (ct) DNA dynamics and efficacy of lorlatinib: Analysis from the CROWN study. 2021 ASCO,abs 9011.

编译：空军军医大第二附属医院 苏甲林

【9012】纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心新发现：在替波替尼治疗的METex14患者(pt)的液体活检中检测到的14METex ctDNA动力学和电阻机制(LBx)。

背景：在视觉研究中，METex14跳过NSCLC患者（A组）中的替波替尼具有稳健和持久的临床活性。本文主要介绍收集串行LBx样本用于生物标记物分析。 

方法：用监护人360V CDx（73个基因）对基线(BL)、第6周、第12周和治疗结束(EOT)采集的LBx样本进行分析。根据BL生物标记物分布和分子反应（定义为METex14变异等位基因频率[VAF]ctDNA中>消耗75%）或分子进展（MP；定义为VAF从BL增加>0）评估研究者(INV)评估的临床结果。在每INV的进展后，在EOT样本中研究了获得性耐药性。

结果：LBx组患者(n=99)的平均年龄为72岁（范围为49-88岁），53%是男性，44%从不吸烟，85%患有腺癌。INV ORR为53%（95%CI42,63），1L（n=44）中的ORR为59%，（43,74）&≥2L（n=55）为47%（33,61）。94例具有BL生物标志物特征；除EGFR组外，1L和≥2L组相似，分别为：1/43 1L[2%]与8/51≥2L[16%]。测试结果不受METex14变更的位置/类型的影响。1pt伴随METM1250T突变的PFS为17.3个月。伴有MET放大的患者出现疗效更好的趋势（8个pts中有6个反应）。对替波替尼的反应为wt或突变TP53的患者，但wtTP53的患者有（18.3[95%CI9.7，ne]和7.1[4.7、10.9]个月）和mPFR（9.5[6.7,19.7]和5.1[2.8、6.9]个月）的趋势。伴随的致癌突变很罕见，3例KRAS、NRAS改变无反应，5例PI3K/AKT改变无3个反应。65名患者有2例连续治疗样本：46（71%）证实MR，5（8%）证实MP，14（22%）VAF无变化或缺乏确认。MR与临床反应相关，MP与无反应/短PFS相关（表）。52例有进展的患者有EOTLBx样本。新出现的MET耐药性突变(Y1230H/C&D1228H/N)发生在7例（13%）患者，所有反应者和5/7例的PFS>10个月。本文将对非MET驱动的电阻机制进行分析。

结论：METex14中MET抑制剂的最大的治疗数据集的LBx生物标志物分析表明，METex14 VAF的ctDNA缺失与替波替尼治疗的患者临床反应的改善相关。这表明，串连LBx可以帮助我们监控响应/非响应，了解阻力，并指导测试升级/取消升级策略的试验，以提高结果并最大限度地提高QOL。

编译：中国海洋大学/心舒医药科技有限公司：任俊伟