【头头是道】防止全麻对发育中大脑的长期影响

目的

在指出了临床前和回顾性临床研究的局限性之后，我们将讨论最新的研究情况，包括临床研究人员，神经心理学家和麻醉学家的观点。尽管有关该主题的最新主要临床研究似乎弱化了全麻药物在大脑发育过程的影响，但仍应谨慎考虑他们的数据。因此，在这篇文献综述的最后，我们将提出一项针对小鼠和人类的原始转化研究的，这可能为这一重大问题提供答案。

儿童手术全身麻醉:一种反复出现的情况

近期流行病学数据显示儿童全身麻醉发生率较高。此前没有研究直接统计儿童手术需要全身麻醉的比率。因此，在20,922名美国儿童队列中，有3120名(14.9%)在3岁前至少接受过一次全身麻醉。儿童接受全身麻醉的发生率无性别差异。723名儿童(3.5%)至少接受了一次后续手术。1208名(39.0%)儿童在出生后一年内进行了第一次手术。最常见的第一次手术是耳鼻喉科手术(44.9%)。估计胎龄<32周和低出生体重是重复麻醉的独立相关因素。820名儿童(3.9%)有一次长时间暴露在3小时以上，在3岁之前有多次暴露，或两者都有。这意味着大约四分之一接受全身麻醉的儿童属于FDA最近警告的高危类别。

临床前和回顾性临床研究开启了关于全身麻醉对发育中的大脑的长期影响的辩论

临床前研究

在过去的20年里，大多数常用的麻醉药物，无论是静脉注射还是吸入，都被报道干扰大脑发育。关于全身麻醉对发育中的大脑的潜在毒性的临床前研究始于20世纪末的Ikonomidou研究。用NMDA拮抗剂(MK801)治疗新生大鼠(出生后3、7、14、21天)和妊娠大鼠(胚胎期17、19、21天)，24小时后用TUNEL(末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP末端标记)检测24小时后的大脑，发现在发育中的大脑中有大量的凋亡变性，无论是在产前还是产后。这支持了一些作用于NMDA受体的麻醉剂可能会损害大脑发育的假说。Todor ovic和他的同事们给7岁大的幼鼠使用了一种混合的麻醉剂(咪达唑仑、一氧化二氮和异氟醚)，进行6小时的麻醉后激活caspase-3的免疫组织学分析显示，发育中的大脑中存在广泛的凋亡神经变性。但这些发现更令人担忧的是，对随后年龄的行为分析，在出生后第32天和131天，空间参考记忆受损，而且，在出生后第53天，空间工作记忆受损。这是一项开创性的研究，它表明全身麻醉除了会对发育中的大脑产生结构性影响外，还会导致长期的行为变化。

啮齿类动物的这些结果已经在非人类灵长类动物的研究中得到证实。在24只社会饲养的恒河猴中，研究人员研究了出生后早期接触单一或多个异氟烷对一系列行为任务的影响。幼龄动物接受一次(出生后第5天)或3次(出生后第6、9和12天)5 h异氟醚(0.7、1.5 vol%)。在一年的时间里使用标准化测试评估反射发展和焦虑。猕猴断奶后与其他研究对象一起关在室内。与仅接受一次异氟烷麻醉的动物相比，反复接受异氟烷麻醉的动物在1个月后基本运动反射明显较低，并且在1年后出现了加重的焦虑和依恋/安抚行为。事实上，在一次异氟烷暴露后没有观察到明显的行为变化。其他研究也评估了全身麻醉后恒河猴的行为任务。在出生后6天、14天和28天，雌雄动物分别接受3次重复4小时的七氟醚麻醉，或短暂重复产妇分离(对照组)。根据对校准压力刺激的反应调整麻醉深度。在整个实验过程中，除了每次麻醉和控制程序后的隔夜观察外，猴子仍与母亲保持密切关系，形成社会群体。当6个月大的时候，每只猴子都进行了人类入侵者测试，这是一种非人类灵长类动物情绪反应的测试范式。接触麻醉剂的猴子的焦虑行为明显比对照组的猴子更频繁。

全身麻醉诱发发育中的大脑神经炎症的可能性也已被探讨。幼鼠连续3天反复暴露于七氟醚麻醉2小时后，白细胞介素-6和肿瘤显著增加脑内坏死因子(TNF)蛋白水平，也导致这些动物中akt -糖原合酶激酶3b (GSK 3b)信号通路活性降低。

总之，这些临床前研究表明全身麻醉对发育中的大脑有广泛的不利影响，包括可能的结构和形态改变以及功能或行为障碍。然而，尽管这些临床前研究提出了全麻对发育中的大脑神经毒性的主要问题，但他们的结论不能直接应用于临床实践。事实上，物种之间的差异是一个主要的限制，包括大脑发育对应的的不同阶段。此外，临床前研究包括在没有任何外科手术或控制全身血压和氧合的情况下使用麻醉剂。

回顾性临床研究

大多数的临床研究是关于全麻对脑发育的影响进行回顾性设计。尽管一些研究表明，儿童时期的手术与较低的学习成绩或行为障碍风险增加之间存在联系。O 'Leary等人对188,557名儿童(28,366名5-6岁前接受手术的儿童和55,910名未暴露儿童)进行了研究，通过早期发展指数(EDI)衡量早期手术与儿童进入小学时的表现，两者之间存在关联。暴露组(25.6%)早期发育脆弱性较高于未暴露对照组(25.0%)。然而，总体风险较小(调整后的优势比为1.05;95%可信区间1.01 - -1.08)。在另一个以人群为基础的队列中(116例多次暴露，457例单次暴露和463例未暴露儿童)，在3岁之前多次(大于一次)麻醉暴露会导致18岁以下儿童的学习障碍和注意缺陷/多动障碍的发生率更高(学习障碍的危险比:2.17;95% CI 1.32-3.59)。单次暴露只会导致阅读和语言成绩的轻微下降，但不会导致认知功能的下降。在一项回顾性对照队列研究中，包括114,435名儿童，其中5197名儿童在2岁前接受了全身麻醉和手术，暴露组(0.96%)与未暴露对照组(0.89%)在在自闭症障碍(p = 0.62)的发生频率上似乎没有差异，初次暴露时间对自闭症的发生没有影响。

如何解释临床研究之间的差异呢?这些回顾性临床研究在数量和麻醉暴露持续时间,神经发育评估、数据检索方式或父母的询问,麻醉的年龄方面都存在差异。此外，还有三种不同类型的结果。一些研究关注的是通过国家教育成就测试(结果和非成就分数)评估的学业成绩和教师对认知问题的评估，而其他研究的临床结果如学习障碍，行为障碍，或神经心理测试。差异也可以用混杂因素来解释，包括患者的个人病史(早产、出生体重、视觉或听力障碍)或社会经济和教育背景(父母年龄、单亲家庭、父母收入)。

尽管有可靠的临床证实，但临床前和回顾性临床研究已经提供了足够的证据，使得美国食品和药物管理局(FDA)在2016年发出警告，3岁以下儿童反复或长期实施全身麻醉应谨慎。这个警告适用于一些最常用的麻醉和镇静药物。因此，2017年FDA制定了一份全身麻醉和镇静药物清单，其中包括阻断n -甲基- d -天冬氨酸受体和/或增强-氨基丁酸活性的麻醉和镇静药物。没有具体的药物治疗已被证明比其他任何方法都更安全。一个令人不安的事实是，在美国大约有1 / 7的儿童在3岁之前就接触麻醉剂，其中1 / 4的儿童被认为存在最高风险的麻醉相关的神经毒性。这个建议很可能是为公众提供一个公共健康问题的答案，即全身麻醉对发育中的大脑的毒性。事实上，只有具有更高水平证据的临床研究才能解决这个争论。这就是最近的临床研究试图实现的目标。

即使最近有更高水平的临床研究为医生和公众提供了一个令人放心的信息，争论还没有结束。

尽管最近的临床研究为医生提供了可靠的证据,但我们仍要谨慎考虑他们得出的结论。谨慎。尤其值得一提的是，这些研究中使用的行为评估在解释结果和得出结论(3岁前接受全身麻醉与认知后果无关)方面存在一些局限性。

事实上，这些研究提出了传统的智力测量方法(例如，智商测量方法，如韦氏缩写或学前和小学智力量表)，其他认知能力的信息，如注意力和执行功能(使用执行功能行为评级表，BRIEF)，发现麻醉对智商测试和BRIEF分数都没有影响。然而，应该注意的是，BRIEF分数是从父母的回答中提取的，BRIEF分数并不能反映儿童本身认知能力。麻醉实际上对认知能力没有影响。根据发展心理学证据显示，执行能力和自我控制在儿童时期对预测身体健康和未来的学业表现起着关键作用，对执行功能评估的精确估计似乎是必不可少的。评估麻醉对儿童认知能力的潜在不利影响时，IQ测试和BRIEF问卷可能是不够的。

此外，即使有人认为儿童的智商似乎可以预测日后的学习能力，但最近的研究表明，基本的学习能力也与执行功能密切相关。有人可能会说，这些功能已经在先前旨在调查麻醉对儿童影响的研究中已经进行了评估，但这些执行测试主要评估认知灵活性过程，没有提供关于其他执行功能的指示，如抑制控制。另一个问题是缺乏与儿童行为测量相关的大脑成像数据。我们必须谨慎解读最近的研究结果，因为研究结果不能直接证明麻醉和行为评估导致的大脑形态测量(或大脑功能)变化之间的因果关系。鉴于在这些研究中没有发现组与组之间的行为差异，人们可以假设，长期麻醉的后果应该与大脑改变和认知结果之间更微妙和具体的损伤模式有关。因此，利用行为和大脑成像数据对每个孩子进行多模式探索似乎是未来研究的一个必要领域。

PANDA, MASK和GAS的研究都传达了关于全身麻醉对发育中的大脑的影响的令人欣慰的信息。3岁以前有单次或多次全身麻醉史不会改变一般智力的主要研究结果。因此，FDA的建议没有得到几个欧洲协会的批准，特别是欧洲麻醉学协会和欧洲儿科麻醉学协会。然而，这些研究并没有完全解决麻醉对幼儿大脑毒性的问题，特别是因为他们的神经发育评估还不够。

基础科学的作用

关于全身麻醉对发育中的大脑的长期影响的许多问题尚未解决。困难在于分子，细胞和系统事件涉及维持麻醉状态与导致麻醉剂对神经元结构和功能持续影响的机制重叠。只有临床前研究才能确定其中的机制从而为神经保护策略开辟道路。此外，关于麻醉剂引起的结构变化如何导致行为损害的机制还不清楚。

转化研究的主要作用

临床医生经常囿于将临床前结论转化为临床实践的困难。应该在这方面作出强有力的努力，如定义原始神经成像和麻醉神经毒性的生物学标记。与人类麻醉管理相比，临床前研究的缺陷之一是对实验动物的监测或生理参数不足。事实上，由于啮齿动物的体型，对其进行适当的血流动力学监测是一项具有挑战性的任务，特别是在出生后早期。这是一个主要问题，因为系统稳态的紊乱会导致麻醉诱相关的神经毒性。这就是为什么SAFETOTS的概念最近出现在儿童麻醉临床实践中。SAFETOTS倡议已经能够列出围手术期幼儿脑发病率的围手术期原因。10-N小儿麻醉质量的概念每个麻醉医生都应该知道，包括围手术期控制:无恐惧、血容量正常、血压正常、心脏正常、血容量正常、二氧化碳正常、血钠正常、血糖正常、体温正常、无疼痛。未来的实验研究将需要提高质量和可重复性，并遵循适当的行为和报告指南，并倾向于在全身麻醉期间尽可能多地使用生理监测。在临床前研究中发现的另一个缺陷与药物暴露有关，即啮齿类动物幼仔与人类幼仔相比的麻醉暴露时间。这就是为什么在全身麻醉的毒性的研究领域中，使用非人类灵长类动物进行研究是更有趣的。因为它们更接近于人类的生理和病理生理学，特别是在早期发育时期。行为研究也表明，受过良好训练的非人灵长类动物能够以与儿童相当的准确性完成某些任务。另一个困难是大多数实验都是在没有手术或其他疼痛刺激的情况下进行的，这种情况在人类身上很少存在。这是一个重要的问题，因为疼痛刺激本身可以触发新生儿大脑的病理形态-功能可塑性。对动物进行局部麻醉手术后的神经发育评估，是我们可以推测儿童全身麻醉下手术刺激对脑损伤的影响程度。

这种类型的研究也可以将局部区域麻醉作为减少全身麻醉对神经发育影响的多模式策略中的一个主要工具。此外，手术相关的炎症和疼痛刺激均可损害中枢神经系统功能。未来的临床前研究必须研究手术疼痛对神经发育的影响，同时提出尽可能多的转化模型。如果涉及到婴儿时期全身麻醉的长期效应,有必要尽可能多的考虑手术的影响,还必须考虑到结构环境刺激对大脑的影响。例如，多模态神经成像研究评估了“9·11”事件后3年多的时间里，受袭击最多的成年人的灰色度有所降低，与对照组相比，杏仁核，海马体和脑岛的物质体积更明显。当阐明麻醉暴露对神经发育的长期影响的机制时，将在未成熟时观察到的结构变化进行因果联系也是必要的。这将需要识别生物或神经影像学生物标志物，以检测全身麻醉神经毒性的生物或影像学特征(图1)。

问题不在于是否应该在年轻患者中使用全身麻醉，更有挑战的是在手术期间提供更安全的儿童护理，我们认为这将是将神经毒性最小化的可能方法。最重要的问题之一是确定目前使用的所有麻醉剂是否存在相当的毒性风险。而实验数据对此不完全一致。这些工作将具有重要的转化意义，因为它们可以指导未来的人体试验，以便在临床实践中找到最安全的药物组合。