对话沈琳：从PI视角看双抗在胃肠肿瘤的疗效和难点

嘉宾：北京大学肿瘤医院副院长，沈琳（右）

主持：科望医药CMO，秦续科（左）

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2021年1月20日，默克宣布其PD-L1/TGFβ双抗M7824一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）临床中期分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体Keytruda，终止该三期临床研究。对此，沈教授如何解读？

在生物标记物方面，PD-L1高表达可以在NSCLC里选出比较能够受益的患者，但是在消化道肿瘤没有看到特别大的分别，也请沈院长跟我们分享一下。

默克Bintrafusp alfa临床进展（来源：默克官网）

  沈 琳 ：  你提的问题也是大家非常关心的，对于M7824的改变，从当初的兴奋不已，到现在有点失望，大家对PD-L1/TGF-β双抗的未来怎么走可能有点迷茫。

到底是双抗好还是两个单抗组合好？

作为一个临床医生就是用实践来回答，临床就是金标准，不管是二价双抗还是四价双抗，首先要安全，其次要有效，不然技术再高超可能也不行。在消化道肿瘤，几乎每个瘤种都代表了一种类型肿瘤的生物学特征，它非常复杂，对于PD-L1/TGF-β双抗，它成功也有可能，失败也是完全有可能的。

大家不要因为一期临床结果就盲目乐观，因为从一期临床走到二期、三期失败率超过50%以上。国内我们应该是最早接触这个药上临床的中心，如果当初大家要生产或者跟风的时候，我可能不太鼓励做这方面biosimilar。

部分PD-(L)1/TGF-β双/三抗研发进展

（汇总：医药笔记）

  沈 琳：  这个药都是作用于血管内皮的，其实贝伐单药有效率非常低，如果已经耐药以后再有效也不奇怪，ramucirumab也是这样。

现在很多小分子药在贝伐用完之后其实仍然可以有效，对于抗血管生成这样的作用机制它并不是直接效应，一定是通过免疫环境的调节起到了一定作用。

如果加了一个药物后作用更强了，重要的一点是这个药将来的定位在哪儿？

做了新药以后到底雪中送炭还是锦上添花，雪中送炭的药好做，锦上添花的药不好做，如果定位不合适的话，我觉得会非常难，因为它的作用我认为还是微小的，除非它在作用于血管内皮以外，还有更强其他的机制，但绝不是直接带来的response rate，我的理解是这样。

  沈 琳：  胃癌在这方面的研究，我没有多少信心，即便是微小的提高也是合适的，因为太难了。

但是另外一个途径觉得蛮有意义的，对于PD-1失败以后的治疗或者二、三线治疗，现在的研究几乎没有，这部分病人能否通过改变微环境进一步攻克原来的PD-1耐药是我们目前探索的。

我们现在有很多二期临床就用抗血管生成药物，也有一定的免疫调节药物，联合原来失败的药物，看它的效果怎么样，在消化道肿瘤也做了一些二线的治疗和探索，三期临床研究也在进行当中。

但是能否成功，这种个案或者临床经验积累不足以支撑成为一个诊疗的实践指南，还是需要循证医学证据，但是我觉得这是很有前景的。

整理｜裴敏

编审｜李圆