对话沈琳:从PI视角看双抗在胃肠肿瘤的疗效和难点

2021
06/07

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BiG生物创新社
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到底是双抗好还是两个单抗组合好?

嘉宾:北京大学肿瘤医院副院长,沈琳(右)

主持:科望医药CMO,秦续科(左)


01

 

2021年1月20日,默克宣布其PD-L1/TGFβ双抗M7824一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)临床中期分析显示无法击败默沙东的PD-1抗体Keytruda,终止该三期临床研究。对此,沈教授如何解读?

在生物标记物方面,PD-L1高表达可以在NSCLC里选出比较能够受益的患者,但是在消化道肿瘤没有看到特别大的分别,也请沈院长跟我们分享一下。


默克Bintrafusp alfa临床进展(来源:默克官网)


  沈 琳   你提的问题也是大家非常关心的,对于M7824的改变,从当初的兴奋不已,到现在有点失望,大家对PD-L1/TGF-β双抗的未来怎么走可能有点迷茫。


到底是双抗好还是两个单抗组合好?

 

作为一个临床医生就是用实践来回答,临床就是金标准,不管是二价双抗还是四价双抗,首先要安全,其次要有效,不然技术再高超可能也不行。在消化道肿瘤,几乎每个瘤种都代表了一种类型肿瘤的生物学特征,它非常复杂,对于PD-L1/TGF-β双抗,它成功也有可能,失败也是完全有可能的。


大家不要因为一期临床结果就盲目乐观,因为从一期临床走到二期、三期失败率超过50%以上。国内我们应该是最早接触这个药上临床的中心,如果当初大家要生产或者跟风的时候,我可能不太鼓励做这方面biosimilar。


02

 

PD-L1/TGF-β双抗在胆管癌和胃癌这两个瘤种之间有多大差别?



  沈 琳   从基础研究来讲,它只是从机制上进行探索,并没有比较胆道肿瘤和胃癌之间的异和同。

实际上胆道肿瘤和胃癌的生物学行为是完全不一样的,胆道肿瘤包括肝内,胆囊、肝外和肝门胆管,这四大类型都是不一样的,包括病人的影像学改变的类型也是不一样的。
 
当给病人用药后,如果发现药物有效率不是那么高时,一定提醒各位研发专家,回过头来好好做转化研究,选择真正的right patient

特别是消化道肿瘤,我觉得这是必走之路,像肺癌大家都看到是依据靶点来的,但是胃肠道肿瘤,即便找到了right biomarker,也未必是right patient,它的情况要比其它肿瘤复杂的多。

 

部分PD-(L)1/TGF-β双/三抗研发进展

(汇总:医药笔记)


03


 

VEGF/DLL4双抗,早期数据显示在贝伐单抗耐药的人群也可以看到疗效,这个结果您有什么解读?



  沈 琳  这个药都是作用于血管内皮的,其实贝伐单药有效率非常低,如果已经耐药以后再有效也不奇怪,ramucirumab也是这样。


现在很多小分子药在贝伐用完之后其实仍然可以有效,对于抗血管生成这样的作用机制它并不是直接效应,一定是通过免疫环境的调节起到了一定作用。

 

如果加了一个药物后作用更强了,重要的一点是这个药将来的定位在哪儿?


做了新药以后到底雪中送炭还是锦上添花,雪中送炭的药好做,锦上添花的药不好做,如果定位不合适的话,我觉得会非常难,因为它的作用我认为还是微小的,除非它在作用于血管内皮以外,还有更强其他的机制,但绝不是直接带来的response rate,我的理解是这样。


04


 

刚讲到抗血管生成机制可能远超过目前所了解的,T药和贝伐联合在肝癌看到了一定的疗效,这种新的探索在消化道肿瘤也在开始做,像仑伐和K药联合,但看到的数据却并未达到我们的预期,这方面您有什么看法?



  沈 琳  胃癌在这方面的研究,我没有多少信心,即便是微小的提高也是合适的,因为太难了

 

但是另外一个途径觉得蛮有意义的,对于PD-1失败以后的治疗或者二、三线治疗,现在的研究几乎没有,这部分病人能否通过改变微环境进一步攻克原来的PD-1耐药是我们目前探索的。


我们现在有很多二期临床就用抗血管生成药物,也有一定的免疫调节药物,联合原来失败的药物,看它的效果怎么样,在消化道肿瘤也做了一些二线的治疗和探索,三期临床研究也在进行当中。


但是能否成功,这种个案或者临床经验积累不足以支撑成为一个诊疗的实践指南,还是需要循证医学证据,但是我觉得这是很有前景的。


05


 

在工业界里面,像TGF-β/PD-L1,CTLA-4/PD-1这些一旦有一些signal,在中国就会有很多厂家进行同样的靶点研究,在这种环境里面您有没有什么建议?



  沈 琳   我的建议是让大家冷静,先数数自己的步伐走到第几阵列
 
如果没有走到第一阵列,建议尽早走旁路;其次,在跟随别人步伐的同时应该更多关注临床肿瘤病人的分子特征和免疫特征,同时进行转化研究,为以后药物进入临床打下好的基础,减少失败或者走弯路的机会。

临床医生也愿意一起配合做转化研究,现在做临床研究要想走的稳,就得要在临床前共同协作,来探讨快捷的直通路。

 

整理|裴敏

编审|李圆



本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
胆道肿瘤,消化道,胃肠,肿瘤,临床,药物,胃癌

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