什么是新药的“有条件批准上市”？

为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中关于加快临床急需药品审评审批的要求，国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织起草了《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》，并于2017年12月13日向社会公开征求意见。后根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》的最新要求以及《药品注册管理办法（征求意见稿）》的相关内容，结合征求到的各方意见，进行了修改，并于2019年11月8日由国家药品监督管理局药品审评中心再次向社会公开征求意见。

2018年4月28日，国家药品监督管理局有条件批准用于预防宫颈癌的九价人乳头状瘤病毒疫苗上市。

有条件批准上市是指用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及罕见病的药品、公共卫生方面急需的药品，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值，因临床急需，在规定申请人必须履行特定条件的情况下基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。有条件批准上市不包括因临床试验设计或执行过程中存在缺陷而不能达到上市许可要求的情况。

简单的说就是缩短临床急需药物临床试验的研发时间，提早应用于无法长期等待药品按常规流程注册上市的患者。对于这些临床急需药物，使用替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据为依据暂时批准药品上市。企业在药品上市后需继续完成确证性临床研究证实药品获益后，申请获得完全批准。

作为一条加速新药上市的快速通道，有条件批准上市提升了国内患者对于一些治疗严重危及生命或缺乏治疗手段疾病的药品的可及性，为患者提供新的治疗选择。新药的这种新型审批方式在切实帮助危重患者创造更多临床治疗手段的同时，也引发了一些思考：未经过Ⅲ期确证性临床研究验证即获批上市的药品是否真的安全有效？

替代终点一般是一个生物标志物，可以是实验室检查项目、放射影像学、体征或其他指标，其本身并不代表临床获益，但可以预测临床获益。

在临床肿瘤研究中，Ⅱ期临床研究通常使用疾病客观缓解率（ORR）作为研究的替代终点，但ORR只是评价肿瘤退缩的程度，观察药物对肿瘤的抑制作用，并不能综合判断患者的生存获益，仅可以作为一个近期疗效指标，远期疗效还需看无进展生存期（PFS）。当然，在肿瘤治疗领域，金标准是总生存期（OS）获益。

中间临床终点与替代终点存在的问题类似。但由于肿瘤治疗领域日新月异的进步，我们也已看到，很多大型Ⅲ期临床试验，也会采用中间临床终点或替代终点作为其主要研究终点。

对于有条件批准上市的药物，因为其使用了替代终点指标，并不一定能真正验证临床的真实疗效，对于疾病转归的预测作用尚需进一步观察探索，所以在临床实践中还需继续观察远期疗效及疾病转归。

早期临床试验数据通常是指在开展确证性临床试验前所获得的临床数据。一般而言，Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准（无条件）提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验（RCT）。

而在Ⅲ期临床之前的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究就是所谓的早期临床，其产生的数据就是早期临床试验数据。由于早期临床研究普遍样本量较小，且以单臂设计为主，一般没有对照组，也不进行设盲，所以对偏倚的控制非常有限，研究结果的可重复性和结果的稳定性尚待在后期大型Ⅲ期临床试验中确认，所以证据等级一般较低。

基于以上原因，对于使用早期临床试验数据申请有条件批准上市的药品，都会要求申请人应在申请上市许可时提交承诺的上市后确证性临床研究计划和方案以及完成期限、上市后风险控制计划等，否则会面临注销有条件批准药品的药品注册证书的严厉处罚。

在最新的《临床急需药品附条件批准上市技术指导原则（征求意见稿）》中明确指出，药品上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，保证患者用药安全。也就是说，对于使用早期临床试验数据申请有条件批准上市的药品，由于其临床研究样本量偏小，对于安全性的观察尚有限，所以企业需要承担管理患者不良事件处理的责任主体，保证患者的用药安全。