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年增速超过20%，自免诊断市场分析！

2021

06/05

IVD资讯

A-

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近些年来，国内自免企业也取得了不俗的进步，但是仍然和外资企业存在一定差距。

什么是自身免疫疾病

当人体的免疫耐受机制被打破后，人体的免疫系统视自身的组织、器官为“异物”，进行产生针对自身组织、器官的异常免疫反应，导致机体损伤，这类疾病被称为自身免疫疾病（autoimmunedisease，AID）。

由于自身免疫疾病的种类较多，通常包括40—50种不同的疾病，所以将自身免疫疾病分为两类，一类是系统性自身免疫疾病，以全身多器官或多组织受累为主要特点，例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等；另一类是器官特异性自身免疫疾病，只有一个组织或器官受累，例如自身免疫性肝病、1型糖尿病等。

图1 自身免疫疾病的分类

自身免疫疾病并不是罕见疾病，很多公众熟知的名人都是自身免疫疾病的患者，例如周杰伦就是强直性脊柱炎患者，赛琳娜戈麦斯是系统性红斑狼疮患者。而在普通人群中，自身免疫疾病的发病率也不低。1997年，Johns Hopkins大学分析了全美最常见的24种自身免疫疾病的患病率，研究显示约30个美国人就有1人罹患自身免疫疾病。

近些年来，随着生活环境的改变以及医学诊疗技术的发展，自身免疫疾病的发病率和患病率均显著提高。研究显示，近30年来全球自身免疫疾病的发病率和患病率年均增长率为19.1%和12.5%。来自AmericanAutoimmune Related Disease Association的数据显示，美国目前自身免疫疾病患者数量高达5000万人。据统计，中国目前自身免疫疾病患者数量约在3000万左右。

图2 美国自身免疫疾病的相关数据

自身抗体是什么？如何检测？

当人体产生异常免疫反应后，B细胞会分泌出针对自身组织、器官的免疫球蛋白，俗称为“自身抗体”。自身抗体可以分为生理性自身抗体和病理性自身抗体，一般来讲前者是体内免疫系统的重要组成部分，而后者则是导致自身免疫疾病发生的主要原因之一。

自身抗体产生的原因较为复杂，有3种产生机制目前被普遍接受，分别是抗原/隐蔽抗原的释放、抗原表位的改变以及分子模拟。

图3 自身抗体可能的产生机制

自从1957年发现抗核抗体以来，大量的自身抗体被陆续发现并广泛应用于临床实践。由于自身免疫疾病大多临床症状复杂，自身抗体的检测无疑给临床医生对于疾病的诊断提供了更多依据。在目前美国风湿病学会（ACR）或欧洲抗风湿病联盟（EULRA）推出的自身免疫疾病分类及诊断标准中，都将自身抗体纳入，且占据较高的分值。

图4 自身免疫疾病分类及诊断标准中纳入的自身抗体

目前自身抗体检测的方法学非常多，间接免疫荧光法（IFA）是最经典的方法学，同样也是ACR推荐的用于抗核抗体筛查的首选方法。

间接免疫荧光法进行抗核抗体筛查后，如果检测结果呈现阳性，则需要对靶抗原进行确认。

由于大部分自身免疫疾病患者往往呈现多种自身抗体阳性，因此多重指标联合检测会更加便捷。

目前最常用的多重检测方法包括三种：

第一种是免疫印迹法，即在一个硝酸纤维素膜条上通过划线或点圆点的方式包被抗原，通过间接法检测待测自身抗体；

第二种是基于Luminex公司的xMAP技术，即在编码聚苯乙烯微球或磁性微球上包被抗原，通过识别编码微球判读待测抗体种类，通过检测藻红蛋白信号计算抗体浓度；

第三种是被称为微阵列芯片或MicroArray方法，将ELISA的聚苯乙烯微孔板的板底更换成硝酸纤维素膜，在同一个孔内的膜上对不同抗原以点阵的形式进行包被，最后通过拍照读取结果。

自身抗体诊断市场有多大？

自身抗体检测是免疫诊断市场中相对小众的细分市场，根据Kalaroma Information出版的TheWorldwide Market for IVD Tests 10^th给出的数据显示，2016年全球免疫诊断市场规模为79亿美金（除血源筛查及传染病检测），其中自身抗体检测的市场规模约为9.2亿美金，占全球免疫诊断市场规模的12%；到2021年这一数字将增长到10.6亿美金，年均增长率约为3%。

图5 2016及2021E年全球免疫诊断细分市场规模

Kalaroma Information在2016年出版了Autoimmune IVD Diagnostic Testing Market，在这份报告指出，北美市场占据全球自免诊断市场的42%，欧洲市场约为全球市场的37%，而中国市场仅占全球市场的3%，约合2600万美金。显然这一数字是明显低估了中国市场规模，据笔者泽楷推测中国自身抗体诊断市场的规模约为10—12亿元人民币，图6为中国自身抗体诊断市场大致的市场份额。

图6 中国自身抗体诊断市场大致份额

由图6可见，中国自身抗体诊断市场80%的市场份额被外资企业占据。由于外资企业进入国内时间较早，通过优质的产品质量、特有的品牌优势及持续的学术教育，几乎垄断了整个市场。虽然早年间也有像和杰创新、广州万孚等国内公司涉足这个领域，但除和杰创新外，其余公司都未能在这一细分领域持续深耕细作。直到2009年亚辉龙推出免疫印迹法自身抗体诊断试剂和2010年科新生物公司推出抗CCP抗体诊断试剂，进口品牌完全垄断市场的局面才有所缓解。

近些年来，随着国内化学发光企业的风起云涌，越来越多的化学发光企业发现在传统的肿瘤标记物、传染病检测等常规领域竞争越来越激烈，希望通过开发化学发光法的自身抗体诊断试剂形成差异化竞争，作为化学发光仪器进入医院的敲门砖，例如中航赛维等公司。

首先，化学发光法用于自身抗体检测最大壁垒在于检测通量。目前国产化学发光仪检测通量普遍在100T-200T/小时，而每个疑似自身免疫疾病的患者都要检测将近20种不同的自身抗体，如果每天样本量为50例，就基本上达到了化学发光仪的检测上限，因此化学发光方法的检测通量很难满足自身抗体的检测需求。

另外，由于机体自身正常的免疫应答反应，会产生生理性自身抗体。

2018年出版的《抗核抗体检测的临床应用专家共识》也提到，抗核抗体的滴度/量值与疾病相关性无明确定论，抗核抗体滴度/量值与病情没有必然联系，因此也不推荐通过监测抗核抗体滴度/量值的变化来反应疾病的活动性和疗效反应性。

也有一些国内企业希望通过开发自免化学发光专机在自免市场分一杯羹，但是自身抗体检测的收费标准非常低，以常见的抗dsDNA抗体、抗SS-A抗体等为例，物价收费仅仅为20元左右，这在很大程度上造成了厂家和代理商的利润空间都不足，而且目前自身抗体项目在医院的检测量远小于常规项目，在这种情况下，无论是厂家还是代理商对大规模的机器投放都需慎而为之。

近些年来，国内自免企业也取得了不俗的进步，但是仍然和外资企业存在一定差距：

1.基础科研能力和临床转化能力

由于大部分外资自免企业都有三四十年的历史沉淀，具有很好的基础科研能力，同时能联合国际知名医疗机构开展临床研究，筛选出与疾病的临床诊断、治疗相关的新自身抗体，一方面很多外资公司都拥有独家的产品，另一方面也更注重从学术角度上评价项目的临床应用价值，例如德国胡曼公司的抗RA33抗体、德国Orgentec公司的抗MCV抗体等指标可用于类风湿关节炎的辅助诊断，美国INOVA公司的抗PS/PT抗体可以用于抗磷脂综合征的辅助诊断等。

2.关键原料的研发和生产能力

在自身抗体诊断试剂的生产过程中，有许多核心原材料是制约产品质量的关键因素。例如免疫印迹法或酶联免疫法试剂所用到的抗原，或者间接免疫荧光法所用到的组织或细胞。

目前大部分国内自免公司都是采购自国外供应商，然后进行试剂的研发和生产。而像间接免疫荧光法所用到核心原料，例如抗核抗体筛查试剂所需要的人喉癌上皮细胞（HEp-2细胞），抗dsDNA抗体检测试剂所需要的绿蝇短膜虫等，目前尚无第三方供应商可以提供该类产品，所以都是自免公司自行研发。在这一领域国内公司依然很难突破技术壁垒，所以尚无国内公司能提供优质的间接免疫荧光法试剂。

3.生产过程中的质量控制

笔者孟泽楷曾和很多国内公司负责生产和质量的同仁有过交流，他们都坦言，在研发阶段产品质量还是不错，但是一到生产放大环节，产品就会出现各种意想不到的问题。笔者并不是从事生产和质量工作，对这方面并不是很了解。但是，我们公司质量部的同事在参观完母公司生产基地后，回来讲了一件事使我印象非常深刻。对于体外诊断试剂来讲，水是非常关键的生产原料，甚至很多生化试剂厂家戏说“自己就是卖水的”，母公司在德国生产基地试剂生产所用水的电导率可以达到0.05—0.15μS/cm，而国内大部分公司生产所用水的电导率为0.6—0.8μS/cm。

有的时候真是细节决定成败，笔者相信国内企业发展的速度会越来越快，但依然还有一段路要走。

4.学术推广及行业标准制定

有句话说得好“一流的企业做标准，二流的企业做品牌，三流的企业做产品”。大部分国内自免公司还是主要立足国内市场，涉足海外市场的本身就比较少，在一些国际大型学术会议上罕见中国企业亮相。

例如笔者前年去里斯本参加Internationalcongress of autoimmunity会议（ICA会议），这是全球自身抗体诊断最重要的学术会议，就没有看到任何一家中国公司参展。更为关键的是，这类学术会议恰恰是制定行业标准的最佳时间，例如2014年在巴西圣保罗举行的第12届International Workshop on Autoantibodies and Autoimmunity（IWAA）上，就制定了抗核抗体荧光核型国际共识（ICAP），共有六家公司参与了这一共识的制定，分别是美国Bio-Rad公司、德国Euroimmune公司、德国AESKU公司、美国INOVA公司、日本MBL公司和爱尔兰Trinity公司。每家公司的产品都不是十全十美，而积极参与标准的制定则是扬长避短的最佳方式。

盘点国际自身抗体诊断“巨头”

1.德国欧蒙公司（Euroimmune）

德国欧蒙公司成立于1987年，总部位于德国吕贝克。欧蒙公司是最早进入中国的外资自免公司，凭借在中国市场的快速增长和产品的快速迭代，欧蒙全球的整体销售额在2007年后快速攀升，到2016年欧蒙全球销售额达到2.39亿欧元。2017年，被Perkin Elmer公司以13亿美金的价格收购。

欧蒙公司依靠间接免疫荧光法产品起家，依靠强大的研发能力，建立了完善的自身免疫诊断产品线，除了常规自免项目外，还推出了完整的神经免疫检测产品和自身免疫性肾病相关的检测指标。

2.德国胡曼公司（HUMAN）

德国胡曼公司总部位于威斯巴登，成立于1972年，是全球第一家液体生化试剂生产商，被誉为“欧洲液体生化之父”。

胡曼公司自免产品线来自于德国IMTEC公司，IMTEC公司于1990年成立于柏林大学，是全球第一家提供商业装免疫印迹自身抗体检测试剂的企业，并创造性将cut-off线的概念引入免疫印迹试剂，避免了生理性自身抗体对于检测结果的干扰。德国胡曼到目前为止有超过25年自身抗体研发、生产的经验，近百种自身抗体诊断试剂获得欧盟CE认证。

图7 IMTEC免疫印迹产品线

3.INOVA

INOVA公司总部在美国圣地亚哥，成立于1987年。是全世界第一家开发出基于xMAP技术的自身抗体诊断产品，但是后续因为种种原因未能继续推广该产品。2008年，INOVA公司被沃芬公司收购。目前其新一代基于Luminex公司MAGPIX技术的Aptiva检测平台正在开发中，预计2020年左右可以拿到FDA认证，在美国上市。

图8 Aptiva检测平台

4.Bio-Rad

Bio-Rad总部在美国加州Hercules，成立于1952年，于1999年收购了SanofiPasteur Diagnostics公司从而有了自身免疫诊断产品线。并随后和Luminex公司、Invetech公司合作开发出了BioPlex2200全自动流式荧光检测平台，并于2012年在国内上市，但是昂贵的仪器成本制约了该产品在国内的推广。

图9 BioPlex 2200检测平台

5.Orgentec公司

Orgentec公司总部在德国美因茨，成立于1988年，主要提供酶联免疫法的自身抗体试剂，2005年与德国BIT公司合作开发出Alegria单人份酶免检测平台及配套的试剂，非常适合样本量较少的中小实验室使用。2014年，投资机构WaterStreet投资了Orgentec公司，资本加持后的Orgentec公司开始了并购的步伐，先后收购了美国Corgenix公司和新西兰AROTEC公司。

图10 Alegria检测平台

6.德国AESKU公司

AESKU公司总部在德国文德斯海姆，成立于2000年。Dr.Matthias在离开Orgentec公司后，创立AESKU公司，最开始从事酶联免疫法自身抗体试剂的研发和生产，之后于2008年推出液体工作站HELMED，在此基础上于2011年发布全自动荧光设备HELIOS。

图11 HELIOS全自动荧光检测平台

7. Phadia公司

Phadia总部在瑞典乌普萨拉，成立于1971年，是全世界变态反应的领军企业。同时在德国弗莱堡也建立了自身抗体诊断试剂的研发和生产中心，基于其独特的酶联免疫荧光（EliA）技术，以及配套的PhadiaLaboratory System各款自动化仪器，在欧美市场具有良好的口碑。2011年被Thermofisher公司以35亿美金将其收购，成为旗下的IDD业务单元。

8.日本MBL公司

MBL公司总部在日本名古屋，成立于1993年，是一家非常著名的科研试剂提供商，于2008年收购BionEnterprises公司从而拥有了自身抗体产品线，2016年JSR公司成为MBL公司大股东。

上述八家公司是笔者泽楷认为全球自免诊断公司中市场占有率较高的公司，当然一家之言难免偏颇。同时也衷心希望国内的公司也能够不断推出优质的自身抗体检测产品，促进整个行业的发展。

作者：孟泽楷

德国胡曼诊断产品经理

校对：Koi

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