2021年ASCO摘要肺癌合集1（中文翻译版）大放送-最权威的传递最新肿瘤治疗进展的宝典

【8500】斯坦福大学医学中心阿佐利单抗在IB-IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)辅助化疗中阿佐利单抗术后最佳支持性护理全球研究的主要结果。

背景：辅助铂基化疗在完全切除的高风险早期NSCLC中仅提供适度的5年生存效果。斯坦福大学医学中心报告了IMpower010的中期分析的主要疾病生存率(DFS)的结果，对早期切除NSCLC的患者进行辅助化疗后辅助阿佐利单抗（抗PD-L1）与最佳支持护理(BSC)的随机3期开放标签试验。

方法：合格患者已完全切除（登记前4-12周）IB期（≥4cm）-IIIA NSCLC（AJCC/UICCv7）和ECOGPS0-1。该过程共入选1280人，1269人接受了4次21天的顺铂化疗（加培美曲西、多西他西、吉西他滨或维诺雷宾）。在这些患者（n=1269）中，1005例随后被随机分为1：1至16次循环的阿佐利单抗 1200mg Q3W或BSC。研究者评估的DFS的主要终点和总体生存率(OS)次要终点：PD-L1TC≥1%（SP263）II-IIIA期SP263子群DFS，所有II-IIIA期随机患者的DFS，然后是ITT人群DFS（IB-IIIA期），最后是ITT人群OS。疗效评估是基于随机分组的患者。在安全可评估人群中评估安全性，定义为接受≥1剂量阿佐利单抗的患者，或随机接受BSC组的≥1基线后安全性评估的患者。

结果：在数据截止期（2021年1月21日）时，ITT人群的随访中位数为32.2个月。基线特征通常在手臂之间是平衡的。在PD-L1TC≥1%，II-IIIA和所有随机II-IIIA人群中，阿佐利单抗显示DFS与BSC有显著优势；在ITT人群中DFS未跨越显著性边界（表）。操作系统数据尚不成熟，也未进行正式测试。压电组的Pts中值为16（1-16）剂量。任何一级不良事件发生在92.7%(atezo)和70.7%(BSC)；事件为3/4级，分别为21.8%和11.5%。0.8%的患者发生5级治疗相关不良事件。18.2%的患者发生了导致压电停止治疗的不良事件。

结论：IMpower010达到主要终点，II-IIIA NSCLC期患者辅助化疗后佐佐与BSCDFS获益，PD-L1TC≥1%子群有明显获益。阿佐利单抗的安全性与以往单药治疗的经验一致。

编译：中国海洋大学/心舒医药科技有限公司 任俊伟

【8501】日本杉田学习院医院完全切除、EGFR突变的II-III期非小细胞肺癌患者（影响，WJOG6410L）：一项随机3期试验。

背景：表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂是对EGFR突变阳性、未经治疗的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的标准护理。然而2011年本研究开始时，吉非替尼对具有EGFR突变的肺癌辅助化疗的疗效和安全性尚不清楚。

方法：2011年9月至2015年12月，随机分配234例24个月EGFR突变阳性（外显子19缺失或1858R）、II-III期NSCLC接受吉非替尼（250mg，每日1次）或顺铂（第1天）每3周加长春瑞滨（第1天为25mg/m2）（cis/vin，以下用此代称），共4个周期。根据意向治疗(ITT)人群的中心综述，主要终点是无病生存率(DFS)。

结果：吉非替尼组的2例患者撤回同意，被排除在ITT人群之外。吉非替尼组未见治疗相关死亡，但cis/vin组有3例治疗相关死亡。随访的中位持续时间为71个月。吉非替尼组的中位数DFS（36个月）比cis/vin组的中位数DFS长（25.2个月）。然而卡普兰-迈耶曲线在手术后5年左右开始重叠，DFS无显著差异，风险比为0.92（95%置信区间(CI)，0.67-1.28；P=0.63）。总体生存率也无显著差异（两臂均未达到中值）。吉非替尼和cis/vin组的五年生存率分别为78.0%和74.6%，风险比为1.03, 95%置信区间为0.65-1.65，P=0.89。探索性子群分析显示，吉非替尼组（n=19/27，G至cis/vin）患者比cis/vin组存活时间长（HR=0.31；95%置信区间为0.10-0.98；P=0.046）。

结论：辅助吉非替尼似乎可预防早期复发，但在完全切除II-III期、EGFR突变NSCLC患者中未显著延长DFS或OS。DFS/OS的明显的非劣效性可能证明在选定的患者中使用辅助吉非替尼，特别是那些被认为不适合cis/vin辅助治疗的患者。临床试验信息：UMIN000006252。研究赞助商：阿斯特拉-泽尼加。

编译：中国海洋大学/心舒医药科技有限公司 任俊伟

【8502】广东省肺癌研究所，广东省人民医院、广东省医学科学院最新研究：厄洛替尼与吉西他滨加西铂作为IIIA-N2EGFR突变非小细胞肺癌的随机2期试验的最终总体生存率分析。

背景：CTONG1104联合吉非替尼切除IIIA期NSCLC平均总生存率为59.4个月，SAKK新辅助化疗试验平均生存率为26.2个月。对于表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性期IIIA（N2）非小细胞肺癌(NSCLC)患者（患者），新CTONG1103显示新辅助/辅助厄洛替尼治疗显著改善，无进展生存期(PFS)。在这里，实验展示了该研究的最终总体生存率(OS)结果。

方法：多中心（中国17个中心）对IIIA-N2NSCLC患者与吉西他滨联合顺铂(GC)作为19或21EGFR突变的新辅助随机对照试验。2011年12月至2017年12月，筛选了386例位点，72例随机分为新辅助/辅助埃罗替尼组（N=37）或GC组（N=35）。患者接受厄洛替尼150mg/d（新辅助治疗，42天；辅助治疗，高达12个月）或吉西他滨1250mg/m2加顺铂75mg/m2（新辅助治疗，两个周期；辅助治疗，多达两个周期）。术后每6周和每3个月进行一次评估。主要终点是实体肿瘤(RECIST)1.1版的客观响应率(ORR)；次要终点是病理完全反应、病理淋巴结下降率、进展生存期、总体生存率、安全性和耐受性。数据截止日期为2021年1月29日。

结果：随访中值为62.5个月，ITT人群47例（65.3%）事件的操作系统中值为42.2个月。辅助埃罗替尼组中的平均总生存率为42.2个月，气相色谱中为36.9个月（风险率=0.83, 95%置信区间为0.47-1.47，P=0.513）。3和5年的总体生存率分别为58.6%，辅助埃罗替尼组为40.8%和55.9%，27.6%（p3-y=0.819，p5-y=0.252）。所有预定义子群，包括年龄、性别、EGFR突变类型，在统计数据上无显著差异。后续治疗(ST)尤其是靶向治疗对总体生存率的影响最大（风险率=0.35, 95%置信区间为0.18-0.70）。接受后续治疗的患者的平均总体生存率为45.8个月（n=38），其他治疗为34.6个月（n=12），无后续治疗为24.6个月（n=15）。辅助埃罗替尼组平均总生存率为46.4个月（n=15；目标治疗），42.2个月（n=8；其他）和24.6个月（n=9；无，P=0.021），吉西他滨联合顺铂为42.6个月（n=23；目标治疗），30.1个月（n=4；其他）和24.6个月（n=6；无，P=0.130）。辅助埃罗替尼组组再次挑战EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的患者的响应率为53.3%，疾病控制率为93.3%，mPFS为10.90个月和mPPS为21.90个月（n=15）。随访中未观察到新的意外严重不良事件。

编译：中国海洋大学/心舒医药科技有限公司 任俊伟

【8503】麦吉尔大学健康中心最新成果：尼伏鲁单抗(NIVO)铂双极体化疗（化疗）与单独化疗作为可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者的新辅助治疗。

背景：检查日期816(NCT02998528)是对可切除的NSCLC中新辅助剂NIVO化疗与化疗的随机3期研究。该研究达到了第一个主要终点，证明新辅助NIVO化疗显著改善了病理完全反应(PCR)。这里我们报告了研究的关键手术结果。

方法：将IB期（≥4cm）-IIIA（按AJCC第7版）可切除NSCLC、ECOG PS≤1且未发生已知EGFR/ALK改变的成人随机分配到NIVO 360mg铂双态化疗Q3W或化疗Q3W进行3个周期（分别n=179）。最终的手术将在治疗后的6周内进行。主要终点为pCR（定义为肺和淋巴结中0%可行的肿瘤细胞）和无事件生存率；两者均通过盲法独立审查进行评估。手术和手术相关不良事件(AE)的可行性是探索性终点。

结果：两组间的基线特征相似，64%的患者(pts)为IIIA期。NIVO化疗时（n=149）的最终手术率为83%，而化疗时为75%（n=135）。导致手术取消的原因是疾病进展（分别为12和17pts）、不良事件（2pts/arm）或其他情况（分别为14和19pts；包括患者拒绝、不可切除、肺功能差）。微创手术率分别为30%和22%，NIVO化疗和化疗从微创手术率转换到开放手术率分别为11%和16%。77%和61%的患者分别进行了肺切除术，NIVO化疗的肺切除术分别为17%和25%的肺切除术。不良事件导致NIVO化疗组6例和化疗组9例的手术延迟。83%对78%的患者进行R0切除，NIVO化疗组的中位剩余存活肿瘤(RVT)细胞为10%和74%。NIVO化疗与化疗期间的中位数（Q1、Q3）手术时间和住院时间没有增加（184vs217min；分别为10.0vs10.0天）。NIVO化疗和4级手术相关不良事件和11%分别为41%和47%和15%。在NIVO化疗组和化疗组中，有2vs0 pts报告了5级手术相关不良事件；0vs3 pts分别死于治疗相关不良事件。

结论：在检查日期816中，新辅助NIVO化疗不妨碍手术的可行性和时间，以及切除与单独化疗的程度或完整性，治疗可接受，不增加手术并发症。NIVO化疗导致了病理反应的深度的增加。检查日期816的手术结果数据，作为IB-IIIA切除NSCLC患者的潜在新辅助选择。

编译：中国海洋大学/烟台心舒医药科技有限公司  任俊伟

【8504】视频胸腔镜与开放性肺叶切除术治疗早期肺癌患者:一项随机对照试验的一年期结果。

背景：视频辅助胸腔镜手术(VATS)是一种常用的肺部肿瘤手术切除方式。然而，这些随机对照试验从入院到微创手术后一年的临床疗效，安全性和肿瘤结局中获取的信息有限。

方法：VIOLET是一个平行组多中心随机对照试验，在英国9个中心招募了已知或疑似(cT1-3, N0-1和M0)肺癌(ISRCTN13472721)。

结果：2015年7月至2019年2月，503例患者随机分到视频辅助胸腔镜手术组(n=247)和开放肺叶切除术组(n=256)。分配到视频辅助胸腔镜手术组的患者疼痛的感觉更少，视觉模拟评分法中位数-0.54（95%置信区间-0.99至-0.10），尽管他们的镇痛剂消耗量更少，(平均比率0.90，95%置信区间0.80至1.01）。出院后疼痛在多个量表上是一致的，包括总体疼痛（中位数-7.19， -10.59至-3.80），胸痛，长达一年的切口疼痛相对风险度减少了18%（中位数0.82; 0.72 至 0.94)。出院后VATS组表现出更好的功能恢复持续改善，同时更好的身体功能(主要结局)改善，5周的中位数为4.65 (1.69至7.61; P=0.002)，全球健康状况总体改善，中位数为4.21 (1.62 至6.79;P = 0.001)。住院时VATS组并发症少(RR 0.74、0.66 ~ 0.84;p < 0.001)，严重不良事件发生率无差异(RR 0.98, 0.59 ~ 1.63;P = 0.948)。VATS组的中位住院时间缩短了1天(4 vs 5天)，对应的出院风险比(HR)为1.34,（95%置信区间为1.09 ~ 1.65;P = 0.006)。出院后VATS组严重不良事件减少19% (RR 0.81、0.66 ~ 1.00;P =0.053)和较低的再入院率(分别为29.0%和35.9%)。在淋巴结疾病患者中，50.9%的VATS患者和45.9%的开放式患者接受了辅助治疗。在辅助化疗摄入时间上两组无差异(HR 1.12、0.62 ~ 2.02;p = 0.716)。临床随访和1年CT检查的复发率相似，VATS组和开放组分别为7.7%和8.1%。无进展生存期(HR 0.74, 0.43 ~ 1.27;p=0.27)和总生存率(HR)分别为0.67、0.32 ~ 1.40;P =0.282)差异无统计学意义。

结论：肺癌的视频辅助胸腔镜肺叶切除术与更少的疼痛、更少的住院并发症和更短的住院时间相关，且在不损害早期肿瘤预后和严重不良事件的情况下实现。术后持续良好的功能恢复，改善身体功能，较低的再入院率，无病生存率和1年的总生存率无差异。

参考文献：Eric Kian Saik Lim, et al. Video-assisted thoracoscopic versus open lobectomy in patients with earlystage lung cancer: One-year results from a randomized controlled trial (VIOLET). 2021 ASCO,abs 6008.

Eric Kian Saik Lim, et al.Enhanced pathologic tumor response with two cycles of neoadjuvant pembrolizumab in surgically resectable, locally advanced HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). 2021 ASCO, abs 8504.

编译：苏州市第九人民医院 陈家宁

【8505】高剂量每日一次(QD)胸部放疗(TRT)与标准每日两次(BID) TRT治疗局限期小细胞肺癌(LSCLC)的第三期比较:CALGB 30610 (Alliance)/RTOG 0538。

背景： 尽管缺乏1级证据，但在临床实践中，大多数LSCLC患者采用高剂量QD TRT方案治疗。CALGB 30610/RTOG 0538用于检测在采用放化疗方式治疗局限期小细胞肺癌病人时，与标准45 gy BID TRT相比，高剂量TRT能否提高患者的总生存率(OS)。

方法：符合条件的患者为患有局限期小细胞肺癌, ECOG表现状态(PS) 0-2，区域淋巴结累及但不包括对侧门或锁骨上淋巴结。3期试验分2个阶段进行。第一阶段，患者按1:1:1随机分组，3周45 Gy BID, 7周70 Gy QD，或5周61.2 Gy增强放疗(CB)。在第二阶段，该研究计划在对患者中期毒性分析的基础上终止一个高剂量组，然后在剩下的两个组中随机1:1。TRT从第1或第2个化疗周期(共4个化疗周期)开始。主要终点为随机分组后的OS。

结果： 该试验于2008年3月15日开始，并于2019年12月1日结束，经中期分析后CB组于2013年11月3日停止。该分析包括638例，后随机分给45gy BID TRT组(n = 313)或70gy QD TRT组(n = 325)。中位年龄为63岁(范围37-81)，大多数患者为白种人(86%)，女性(52%)，ECOG PS 0-1(95%)。存活患者的中位随访时间为2.84年(IQR:1.35 -5.61), QD与BID相比，OS没有显著差异(HR 0.94, 95% CI: 0.76-1.2, p = 0.9)。中位，2年和4年生存率分别为30.5个月(95% CI: 24.4-39.6)， 56% (95%置信区间: 0.51-0.62)，39%(95%置信区间:0.33-0.45)，BID为28.7个月(95%置信区间:26.2-35.5)，为59% (95%置信区间:0.53—-0.65)和35%(95%置信区间:0.29—-0.42)。QD也没有导致PFS有显著性差异(HR 0.96, 95% CI: 0.78-1.18, p = 0.94)。两组间大多数3+级血液和非血液不良事件(AEs)相似。QD患者3级以上发热性中性粒细胞减少、呼吸困难、食管疼痛和吞咽困难的发生率为12.6%，7%， 11.6%和11.3%，BID为13.6%，4%，11.2%和9.5%。QD和BID队列中分别报告了3.7%和1.7%的五级不良反应事件。结果将在演示时更新。

结论： 高剂量QD TRT至70 Gy与标准45gy BID TRT相比，OS没有明显改善。然而，QD组有利的结局提供了最有力的证据，支持在局限期小细胞肺癌中每日一次的高剂量TRT作为可接受的选择。这项研究是迄今为止在lclc中进行的规模最大的研究，其结果将有助于指导这一患者群体的TRT决定。

参考文献：Jeffrey A Bogart, et al. Phase 3 comparison of high-dose once-daily (QD) thoracic radiotherapy (TRT) with standard twice-daily (BID) TRT in limited stage small cell lungcancer (LSCLC): CALGB 30610 (Alliance)/RTOG 0538. 2021 ASCO, abs 8505.

编译：苏州市第九人民医院 陈家宁

【8506】可手术I期NSCLC患者的立体定向消融放疗：STARS扩大临床试验的长期结果。

背景： 我们发表了一项对2项随机试验(STARS/ROSEL)的汇总分析，该试验比较了可手术I期NSCLC的肺叶切除加纵隔淋巴结清扫(L-MLND)和立体定向消融放疗(SABR)。在疾病进展方面没有显著差异，但SABR组的3年总生存期(OS)明显更高(95% vs 79%)。由于考虑到样本量小(n = 58)，随访时间短(3年)，以及视频辅助胸腔镜手术(VATS)的使用不统一，我们将STARS方案扩展为单臂SABR试验，并与一项已发表的、VATS L-MLND后IA期非小细胞肺癌的纵向随访研究队列进行比对(n = 229)。

方法： 入选标准为IA期NSCLC（＃3 cm，N0M0，由PET / CT结合EBUS分期），Zubrod病情状态（PS）为0-2，基线FEV1> 40％，DLCO> 40％，并被多学科小组认为是可进行手术的。SABR利用4维CT模拟和体积图像引导；将54 Gy分成三部分照射到位于外围的计划目标体积（PTV），或将50 Gy分成四部分照射到更多中央PTV。所有患者前两年每3个月复查一次胸部CT，后三年每6个月复查一次，然后每年复查一次。如果3年OS不低于历史VATS L-MLND队列超过12%，则可以认为SABR具有非劣等性。我们对SABR和既往VATS L-MLND的主要结局进行了危险因素匹配比较研究。

结果：80例SABR患者的中位随访时间为61个月(范围34-79个月)。3年OS和无进展生存期(PFS)分别为91% (95% CI: 85~98%)和80% (95% CI: 72~89%)， 5年分别为87% (95% CI: 79~95%)和77% (95% CI: 68~87%)。将死亡视为竞争风险的5年累积发生率是局部6.3% (95%

CI: 2.3~13.2%), 区域12.5% (95% CI: 6.4~20.8%), 以及远处 8.8% (95% CI:

3.8~16.2%) (任何复发 17.6% (95% CI: 10.1~26.7%))。第二肺部原发病灶5年累计发生率为6.9% (95% CI: 2.5~14.6%)。3级毒性发生率为1.3％，4-5级毒性发生率为0。SABR与VATS L-MLND的倾向评分匹配（年龄，性别，肿瘤大小，组织学，PS）比较显示，PFS（p = 0.063）无显著差异，肺癌特异性生存率(p = 0.075),或累积局部发病率 (p = 0.54),区域(p = 0.97),或者远处转移(p = 0.33)。SABR组与显著增高的OS相关(3年91% vs 82%， 5年87% vs 72%;log-rank检验P = 0.012)。危险比为0.411 (95% CI: 0.193~0.875;p = 0.021)。

结论： 对于可手术的IA期NSCLC, SABR的长期OS和PFS并不逊于VATS L-MLND。SABR对这一人群仍然是一个有前景的方法，但强烈推荐多学科管理。

临床试验信息:NCT02357992。研究发起人:Varian医疗系统公司

参考文献：Joe Y Chang. Stereotactic ablative radiotherapy in operable stage I NSCLC patients: Longterm results of the expanded STARS clinical trial. 2021 ASCO, abs 8506.

编译：苏州市第九人民医院 陈家宁

【8507】口服长春瑞滨作为恶性胸膜间皮瘤患者二线治疗的随机II期临床试验。

背景： 所有恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者最终在标准化疗后复发。然而，在这种情况下没有标准的治疗方案。长春瑞滨显示出有用的临床活性，但尚未在一项随机临床试验中进行正式评估，尽管它在世界范围内广泛使用。BRCA1在MPM中调节纺锤体组装检查点，预测临床前模型中长春瑞滨的敏感性[1,2]，提示BRCA1阴性患者可能是化疗耐药。

方法：VIM是英国癌症研究中心(Cancer Research UK)资助的一项由研究人员发起的随机对照2期多中心英国试验，招募了一线化疗后进展的MPM患者。将病人按2：1的比例随机分配至长春瑞滨（60mg/m²,每周Q21d从第2周期升至80mg / m²）+主动支持治疗（ASC）与ASC对比，直到疾病进展，不可接受的毒性或撤回同意。主要结果是无进展生存期(PFS)，定义为从随机化开始到任何进展(根据改良RECIST评估恶性胸膜间皮瘤疗效的标准)或死亡的时间。该试验在单侧20％显著性水平上具有90％的能力可检测到0.65的危险比。次要终点是总生存期（OS），耐受性和安全性。

结果： 从2016年5月至2018年10月，来自英国10个地点的154名患者被随机分为长春瑞滨+ ASC (n=98)或ASC (n=56)两组。在意向治疗分析中，129个事件发生后，长春瑞滨+ ASC的中位无进展生存期为4.2个月(m)，而单纯ASC的中位无生存期为2.8个月(风险比(HR) 0.59;95% CI: 0.41 ~ 0.85;单侧p = 0.0017)。据报有108人死亡。长春瑞滨+ ASC的中位OS为9.3个月，而仅ASC的中位OS为9.1个月

(HR = 0.79;95%可信区间:0.53 - 1.17;双边p = 0.24)。之后将介绍毒性数据和亚组分析，包括BRCA1缺失的影响。

结论：试验达到了主要终点。长春瑞滨在MPM复发患者中显示出了有效的临床疗效，支持其核准标示外使用，作为MPM复发患者的治疗选择。

参考文献：

[1] Busacca et al, J Pathol 2012, 227(2),200.

[2] Busacca et al, Mol Cancer Res, 2021, 20(2) 379.

编译：苏州市第九人民医院 陈家宁

【8508】小细胞肺癌亚型的真实世界多组学表征，揭示临床相关生物标志物的表达差异。

背景： 四种谱系定义转录因子（ASCL1、NEUROD1、YAP1或POP2F3）的主要表达使小细胞肺癌(SCLC)分类为四种亚型（分别为SCLC-A/N/Y/P）。新出现的证据表明，YAP1的表达与T细胞炎症表型有关，而SCLC具有显著的肿瘤内异质性，由MYC驱动的缺口信号激活介导。我们对真实的SCLC患者样本进行了大规模的分析，以检查在SCLC亚型中与临床相关的生物标志物的表达。

方法：用NGS做DNA测序（592基因panel）、RNA测序（全转录组)和ICH对437例小细胞肺神经内分泌肿瘤(包括7.3%的高档神经内分泌肺癌）进行了综合分子分析。根据4个转录因子的相对表达，将肿瘤分层为5个亚组（SCLC-A/N/Y/P和mixed）。对不同亚组的关键基因的RNA表达和先前验证的免疫特征(T细胞炎症、NK细胞和 STING通路特征)进行了评估。显著性检验采用卡方检验、Fisher精确检验或Mann-Whitney U检验。

结果：研究队列的中位年龄为66岁（IQR:59-72），其中50.6%的患者为女性。绝大多数（67.3%）标本来自转移部位。按肿瘤表达分层，有35.7%的SCLC-A、17.6%的SCLC-N、21.1%的SCLC-Y、6.4%的SCLC-P和19.2%的SCLC-mixed。与转移部位的肿瘤相比，原发性肿瘤中YAP1的表达显著增加（p<0.001）。在14例中枢神经系统肿瘤中，SCLC-N（36%，N=5）是最常见的亚型。dMMR/MSI高（MMR蛋白表达阴性/每个肿瘤46个以上位点突变）总体上是罕见的（0.5%，n=2）；小细胞肺癌各亚型间TMB相似（中位数为9-10mut/Mb）。SCLC-Y与炎症T细胞、NK细胞和STING信号通路的最高表达相关（p<0.0001）。MYC和NOTCH基因表达（NOTCH1/2/3/4）与YAP1表达密切相关。共突变分析显示，EGFR致敏突变（L858R和19 del）在SCLC-N中反复出现（5.2%，n=4）。SNF11、SSTR2和MYC在SCLC亚型中的表达差异显著（p<0.001），其中SNF11和SSTR2在SCLC-N中的表达最高，而MYC在SCLC-N中的表达最高。

结论：我们的分析代表了人类小细胞肺癌全转录组测序的最大的真实数据集。免疫基因和预测性生物标记物在小细胞肺癌亚型中的差异表达可能为小细胞肺癌合理的个体化治疗提供治疗依据。

参考文献：Sonam Puri, et al. Real-world multiomic characterization of small cell lung cancer subtypes to reveal differential expression of clinically relevant biomarkers. 2021 ASCO, abs 8508.

编译：圣方医药研发 杨济周

【8509】人类SCLC单细胞图谱的可塑性和免疫抑制特征

背景： 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性恶性肿瘤，包括ASCL1、NEUROD1和POU2F3（分别为SCLC-A、-N和-P）的差异表达所定义的亚型，这些亚型与明显的治疗弱点有关。SCLC亚型的新共识引起了新的问题，例如亚型是否与不同的疾病阶段、转移潜能或免疫微环境有关；亚型之间是否存在可塑性；以及是否存在新的SCLC表型。单细胞RNA测序（scRNA-seq）通过解剖肿瘤内转录异质性和周围肿瘤微环境（TME）为解决这些问题提供了一个独特的机会。然而，由于SCLC很少被切除，将这项技术应用于人类SCLC的努力受到限制。

方法：我们优化了手术切除和活检的处理方案，构建了第一个小细胞肺癌患者肿瘤（N=21）的单细胞图谱，比较了肺腺癌（LUAD）和正常肺数据。利用包括扩散图和非负矩阵分解在内的计算方法对SCLC表型和周围的免疫TME进行深度注释。我们在独立的SCLC队列中使用流式细胞术、Vectra和IHC进行验证实验，并在临床前SCLC模型中进行基因操作。

结果：我们的数据揭示了肿瘤内和肿瘤间SCLC的转录异质性，并证实了以上皮间质转化和轴突发生为特征的SCLC亚型中的促转移基因程序。除了已知的亚型之外，我们还发现了一个PLCG2高肿瘤细胞群，它具有干细胞样的、易转移的特征，在亚型间复发，并预测总体生存率显著降低。细胞中PLCG2表达的调控证实了与关键转移标志物的相关性。治疗和亚型与SCLC免疫微环境中的实质性表型改变有关，SCLC-N患者的T细胞功能紊乱程度大于SCLC-A患者。此外，复发的PLCG2高亚克隆与枯竭的CD8+T细胞和促纤维化的免疫抑制单核细胞/巨噬细胞群有关，提示可能的肿瘤免疫协同作用促进肿瘤转移。

结论：这张小细胞肺癌图谱说明了典型亚型和一个新的PLCG2高度复现肿瘤亚克隆如何招募不同的基因序列，来产生肿瘤异质性并促进在极度免疫抑制的TME中的转移。我们的数据集提供了在单细胞分辨率下对SCLC的肿瘤生物学和免疫生物学的进一步了解，对设计新的靶向治疗和免疫治疗方法具有潜在的意义。

参考文献：Joseph Minhow Chan, et al. Real-world multiomic characterization of small cell lung cancer subtypes to reveal differential expression of clinically relevant biomarkers. 2021 ASCO, abs 8509.

编译：圣方医药研发 杨济周

【8510】AMG757的Ⅰ期研究最新结果，AMG757是一种针对小细胞肺癌（SCLC）δ样配体3（DLL3）的半衰期延长的双特异性T细胞接合器（BiTE）免疫肿瘤学疗法。

背景：DLL3是一种抑制性Notch配体，与正常组织相比在SCLC中高度表达，是一个很有前景的靶点。AMG757是一种半衰期延长的抗肿瘤免疫疗法，它能结合肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，进而杀伤肿瘤细胞。前9个给药队列的结果显示了AMG 757的初步疗效（确认部分应答[PR]，14%）。本文报告了正在进行的AMG757在SCLC中的1期研究的10个队列的最新安全性、有效性和药代动力学数据（NCT03319940）。

方法：每2周静脉注射AMG757（0.003100mg）。符合条件的患者为在接受≥1种铂类方案治疗后进展的SCLC患者。用改良的RECIST 1.1评价其抗肿瘤活性。

结果：截止至2021年1月11日，共有64名患者在10个剂量水平（DLs；0.003100 mg）接受了$1 AMG 757剂量，可用于分析。中位年龄为64岁（32~80岁）；63名患者（98%）ECOG 评分为0/1，先前接受治疗线数的中位数为2（range 1~6），28名患者（44%）接受了PD-1/PD-L1治疗。中位治疗时间为6周（range 0.1~71）。治疗相关不良事件发生53例（83%）：16例（25%）为3级，4例（6%）为G4级，1例（2%）G5级（肺炎）；DL5[0.3毫克]）。不良事件导致1例患者停药（G3脑病，DL10[100 mg]）。CRS（细胞因子释放综合征，根据Lee 2014标准进行评分）的患者有27例（42%）：G2患者有7例（11%），G3患者有1例（2%）。CRS主要表现为发热（31%）、心动过速（17%）、恶心（13%）、疲劳（9%）和低血压（9%）。CRS通常是可逆的，并且通过支持性护理、皮质类固醇和/或抗IL-6R治疗。CRS并未导致任何治疗中断。对60名接受10个DLs治疗的患者进行疗效评估，平均随访时间为4.2（range 0.2~18.6）个月。所有DLs的确诊PR报告为8/60患者（13%），其中5/8患者（63%）在100 mg（DL10）时达到未确诊PR。中位缓解时间为1.7（range 1.2~3.7）个月。71%的患者（95% CI:26，92）的估计缓解时间大于6个月，所有患者的疾病控制率为43%，23/60患者的肿瘤缩小率为38%。在评估剂量范围内，AMG 757血清暴露量按剂量比例增加。

结论：AMG 757在剂量高达100毫克时具有可接受的安全性，反应迅速而持久。不同剂量AMG757的抗肿瘤活性均令人鼓舞，其中5/8（63%）患者在最高DL时仍有未证实的PR。该研究还在进行中，我们将提供最新数据，包括应答率和持续应答时间。

参考文献：Taofeek K.Owonikoko, et al. Updated results from a phase 1 study of AMG 757, a half-life extended bispecific T-cell engager (BiTE) immuno-oncology therapy against delta-like ligand 3 (DLL3), in small cell lung cancer (SCLC). 2021 ASCO, abs 8510.

编译：圣方医药研发 杨济周