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创伤引起的凝血功能障碍研究进展

2021

06/04

古麻今醉

A-

A+

TIC是一种多因素的综合征。

编译：马鹏、蒋鑫；点评：袁红斌

海军军医大学附属长征医院

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创伤引起的凝血功能障碍(trauma-induced coagulopathy，TIC)继发于组织损伤、休克和复苏，是一种能导致创伤后严重残疾和死亡的病理生理现象。麻醉医生作为创伤急救的主力，特别是军队医院的麻醉医生，同时肩负战场急救的重任，应该加强对于TIC的理解。本期带来一篇相关综述，让我们共同学习。

TIC是一种多因素的综合征，包括两个不同的组成部分：急性创伤性凝血病(acute traumatic coagulopathy，ATC)和复苏相关性凝血障碍( resuscitation-associated coagulopathy)。创伤引发独特的分子和生物学过程导致凝血异常，进而引起炎症反应、内皮细胞和免疫系统的改变。TIC的治疗重点是平衡复苏，基于动态监测的有针对性的输血策略，以及纠正紊乱的内环境。

TIC的病因学和病理生理学

在美国，意外伤害仍然是1至44岁人群死亡的主要原因，也是所有年龄段人群的第三大死亡原因。在到达医院时，无法控制的出血占创伤相关死亡的一半以上；在手术室中占80%以上。虽然，实现出血的解剖学控制是创伤患者救治的优先事项，但凝血障碍仍然是术中或术后即刻死亡的主要原因，占死亡人数的近四分之一。从病因学到管理层面增进对TIC的理解，对于改善急性创伤患者的救治结果至关重要。

TIC的病因是多因素的，有各种与损伤相关的因素和患者特异的生理因素(图1)。ATC是指对损伤的内源性生化反应：创伤导致C反应蛋白失调，进而导致高凝状态和纤溶亢进；而复苏相关的凝血障碍则是指导致TIC的外源性病理改变。以往认为创伤中的止血异常主要是由于复苏过程中凝血因子的稀释或耗尽引起的，这一观点现在已经被推翻。凝血级联反应和固有止血功能的几乎所有层面都在TIC中发挥作用。

图1 有许多临床因素参与了TIC的形成

ATC

ATC是一种在创伤后几分钟内发生的原发性凝血障碍，通过C反应蛋白的失调介导，内皮糖萼的破坏以及纤维蛋白原和血小板的功能障碍也起到了作用。在组织损伤后，为了防止全身性的凝血激活，凝血酶被抗凝血酶III和凝血酶调节蛋白（thrombomodulin,TM）结合而失活。C反应蛋白是由上述的凝血酶/TM复合物产生的，然后通过灭活Va因子和VIIIa因子以及通过纤溶酶原激活物抑制剂1（plasminogen activator inhibitor 1, PAI1）的失活和降解而发挥抗凝作用，同时还会导致纤维蛋白溶解（图2）。但是，该系统不受控制的激活和失调导致了创伤后的低凝。

图 2 活化蛋白C通路在TIC的发展中扮演着重要角色

通过抑制凝血因子引起低凝状态；通过增加tPA水平导致过度纤溶。（ thrombin,凝血酶; thrombomodulin,凝血酶调节蛋白; PAI1, plasminogen activator inhibitor-1,纤溶酶原激活物抑制剂1; tPA, tissue plasminogen activator,组织型纤溶酶原激活物）

组织损伤是ATC发展过程中另一个基础性的因素，无论损伤的程度或类型如何，ATC都可能发生。组织受损导致血管内皮损伤，暴露内皮下层，从而激活促凝和抗凝的级联反应。内皮下III型胶原和组织因子的暴露激活了促凝血途径，进而通过vW因子、血小板和活化因子VII 复合物激活血浆凝血蛋白酶。通过不受控的激活，这一促凝血途径很快失调。与上述促凝血途径类似，内皮损伤也通过释放tPA导致纤溶亢进，这一固有的激活途径原本是为了限制凝血的播散，然而，在严重损伤的情况下，这一过程可能变得失调。

复苏相关性凝血障碍

复苏相关的凝血障碍通过凝血因子的逐渐稀释和低体温、低钙血症和酸中毒的发展而加重ATC。在休克导致血管内静水压降低的情况下，液体会优先转移到毛细血管内，以努力恢复血管内容量——但是这一过程将会导致本来就被消耗的凝血因子进一步被稀释。复苏中使用的任何晶体或胶体溶液都可能通过降低凝血因子浓度而进一步加剧稀释。同样，依赖于输注红细胞的复苏也可能会产生稀释效应。即使是血浆、红细胞、血小板达到1：1：1比例的成分疗法可能也无法达到正常的凝血因子浓度。

创伤中的酸中毒主要是由休克和低灌注引起的，其他因素如过量的氯离子输注也可能引起。研究表明，酸中毒会降低凝血酶和凝血因子复合体的活性——pH值越低，活性越差——酸中毒也会加快纤维蛋白原的降解速度。

低体温通过多种机制参与TIC的发生。与酸中毒的情况类似，凝血酶和血小板的活性在较低的温度下也会降低。低体温导致的临床凝血障碍似乎与凝血因子水平无关。关于低体温在TIC中的重要性尚有争议，一些证据表明，只有严重的低体温或在大量输血情况下的低体温才会导致创伤患者的凝血障碍。

最后，通常用于储存血液产品的抗凝剂枸橼酸盐在大容量复苏过程中会通过螯合钙而导致严重的低钙血症。钙在凝血级联反应中起着关键作用，应当经验性地小剂量补充钙剂，同时也应依照复苏指南在实验室检查结果的指导下补充钙剂。

ATC的诊断

常规凝血试验(conventional coagulation assays，CCA)和粘弹性止血试验(viscoelastic assays of hemostasis，VHA)均用于创伤后凝血障碍的诊断和止血复苏的指导。CCA的指标，如凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间、血小板计数和纤维蛋白原水平(FIB)，在大多数医院都很容易检测。但是，CCA在创伤中的适用性有限，因为它们依赖于过时的和不准确的止血评估方法(例如，外源性途径与内源性途径)，而不是现代的基于细胞的概念。此外，CCA不提供关于血栓强度和纤溶的信息，也不能确定凝血途径的哪个环节失常。凝血的动态测量，通常被称为VHA，可以提供更准确的凝血评估和实时结果。重要的是，在复苏的不同阶段，低凝和高凝状态都可能出现——持续的凝血评估对于识别和管理各种凝血状态至关重要。

标准测试

CCA提供了凝血的定量评估，而没有准确的定性功能测量。在大多数医院，这些常用的测试需要耗费长达60分钟，在急性创伤的情况下，其准确性和实用性仍不清楚。尽管实用价值存疑，但大多数创伤中心仍会将其作为初始标准评估测试。

标准凝血试验通常包括PT、INR、APTT，在某些中心还包括FIB或D-二聚体水平。PT/INR和APTT在检测和量化凝血障碍方面可能缺乏敏感性和准确性，而FIB是一项有价值的测试，应该在所有创伤患者中进行，因为ATC和液体复苏可能会导致临床上纤维蛋白原浓度的显著降低。

粘弹性止血试验

随着测试设备的可及性越来越高，设备也越来越便携和易用，粘弹性止血分析（VHA）在创伤中的作用正在迅速扩大。与CCA不同的是，VHA可以通过评估血凝块形成速度、强度和稳定性等粘弹性特性，对凝血级联进行实时评估。图3显示了两种常用的VHA，即血栓弹力图（ thromboelastography，TEG）和旋转血栓弹力图（rotational thromboelastometry,ROTEG）的常见轨迹和测量方式。

图 3: VAH的常见图形轨迹。

CFT,血栓形成时间；CL30,最大强度后30min时血凝块溶解的百分比; CL60,最大强度后60min时血凝块溶解的百分比; CT,凝血时间；K,血块强度从2 mm到20 mm所耗用的时间; LY30,达最大血块强度后30min时溶解率; LY60, 达最大血块强度后60min时溶解率; MA, 最大振幅，代表凝血块强度; MCF, 最大血栓强度; R, 反应时间; ROTEM, 旋转血栓弹力图; TEG, 血栓弹力图; α, 阿尔法角.

VHA的一个特别优势是能快速获得结果——在5分钟内即可测定凝血因子是否缺乏 ——便于快速干预以防凝血病进展成为可能。此外，在入院时行VHA检测可以预测患者是否需要大量输血方案(massive transfusion protocol, MTP)。对于需要至少10个单位红细胞的多发伤患者，VHA指导的复苏方法可能比基于比例的成分输血策略更好。而且，VHA指导的复苏可以节约新鲜冰冻血浆、血小板和冷沉淀。此外，VHA的使用可能在患者生存期、监护病房停留时间和呼吸机使用时间方面带来好处。但是在近期一项来自欧洲的多中心研究中，VHA指导下的大量输血并没有展现出益处。

CCA和VHA两种指标的结合可为TIC的凝血状态提供最彻底、最全面的评估。图4显示了针对凝血系统各组分的实验室检测方法。

图 4 TIC的常用凝血检测项目

值得注意的是，VAH能够定性评估凝血的所有3个要素。

TIC的预防和纠正

止血性复苏

出血性创伤患者的早期管理重点是ATC的治疗和复苏相关性凝血障碍的预防。目前，临床上采取的措施有：采用当地指南推荐的大容量输血方案；高比例输注红细胞、血浆和血小板的同时避免输入大量晶体；监测和纠正纤溶亢进；当血流动力学达到一定程度的稳定后，在VHA指导下调整输血。

避免使用晶体

目前的证据表明，快速恢复血管内容量、通过早期给予晶体治疗失血性休克等长期以来一直采用的复苏方法，可能是导致凝血病的重要原因。研究表明，在复苏的早期阶段避免使用晶体可能会减少输血需求，抑制凝血障碍，降低死亡率。目前的做法是将院前急救中的晶体输注限制在恰当的范围内，以努力维持血压在正常低值，直到血液制品可用。最近的指南建议在抵达医院后的前6小时内将晶体用量限制在3 L内。使用晶体时，应使用平衡液，而不是输注会引起高氯性代谢性酸中毒的生理盐水，而且生理盐水会使复苏的酸碱标志物失真。

成分疗法

研究发现，早期给予血浆和血小板，并且实施以血浆、血小板、红细胞1：1：1比例的成分疗法与降低死亡率有关。尽管学界对使用高比率的成分治疗没有争议，但没有确切的证据能证明哪种比例更优。经常被引用的PROPPR试验显示1：1：1和1：1：2比率之间的死亡率没有差异。然而，高比例输血被业界广泛采用，因为实验结果显示高比率组早期止血明确改善，而且预后并无差异。动物模型显示，自由输注血浆的额外益处可能与其能保存或恢复内皮细胞糖萼生理功能有关，这与自由输注晶体液恰恰相反。

保存血液制品这一有限的资源仍然至关重要。有证据表明，与传统策略相比，MTP可以减少血液产品的使用，尽管这看起来似乎有违直觉。可能与血液制品运输储存条件的改善和MTP更好的止血效果有关。

全血

在早期复苏中使用全血这一策略传统上多用于军事创伤，现在这一理念在民事创伤中心也迅速获得接受。全血似乎比成分输血能带来更好的凝血条件。全血可以解决成分输血的许多运输储存上的难题，免除成分输血时记录追踪各成分所占比率的需要，并降低紧急复苏时输血错误的几率。最近来自民事背景下的研究表明，输注冷藏的O型阳性低滴度的全血具有良好的安全性，尽管O型全血中含有的抗体是否会导致后续溶血仍然是一个需要学界讨论和研究的课题。将来，我们很可能会看到输注全血在民事创伤中心得到广泛应用，同时采血机构也将适应这一新的挑战。

抗纤溶药物

纤维蛋白溶解在创伤患者中很常见，并与死亡率增加相关。两项大型随机对照试验(CRASH-2和CRASH-3)表明，如果在创伤后3小时内应用氨甲环酸(TXA)，则可降低死亡率，且呈现时间依赖性。虽然有专家主张所有创伤患者都应使用TXA，但也有专家提出了一种更个体化方法：使用前VHA检测是否出现纤溶亢进。无差别地给所有患者使用TXA仍然存在争议：因为有一些研究得出了与CRASH-2中观察到的普遍益处相矛盾的结论。反对个体化方法的人认为，与纤溶酶-抗纤溶酶水平等检测血凝块分解状况的实验室方法相比，VHA在检测纤溶活性方面不够灵敏，因此不应用于指导TXA的应用。在研究证据不断更新进步的同时，临床医师应遵循当地的指南来指导创伤患者的TXA应用。

凝血物质辅助复苏

欧洲创伤指南推荐凝血因子浓缩物，特别是浓缩凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）和浓缩纤维蛋白原，用于创伤性出血和VHA指导的复苏。但由于缺乏高质量的证据，在美国它们通常不被推荐。此外，凝血因子浓缩物还有导致血栓并发症的安全性顾虑，尽管最近在创伤人群中进行的两项研究并未证实这一点。在创伤急救中，PCC可以有效地逆转由维生素K拮抗剂或凝血因子Xa抑制剂带来的抗凝效应，且有证据表明4因子PCC优于3因子PCC。

重组VIIa因子被批准用于血友病的出血控制。以前，它曾超说明书应用于创伤性出血，因为它或许可以减少大量输血的需求，但代价是增加血栓并发症和总体死亡率。与凝血因子浓缩物的情况类似，现有研究不足以推荐常规使用重组VIIa因子。

骨麻征途的点评：

目前，严重的创伤损伤仍是医疗难题，创伤后出血是伤者死亡的主要原因。急诊医学、外科学、麻醉学、血液学和重症医学领域的专家组成的创伤出血高级救治专家组，在2007年发布了第一版《欧洲创伤后大出血和凝血功能障碍管理指南》，旨在为创伤后大出血和凝血功能障碍的治疗提供指导，并鼓励医生将推荐的指南结合实际工作实施。该指南于2010年、2013年、2016年、2019年分别进行了更新，也是欧洲“STOP the Bleeding Campaign”的一部分。过去的3年全球发表了大量研究，加深了对创伤性凝血病病理生理学的理解，填补了关于创伤治疗策略的机制和功效之间的重要知识空白（图5），并且提供了个体化的目标导向治疗能够改善严重创伤患者结局的证据。