
肿瘤细胞由于快速增殖,时常处于葡萄糖供给不足的“饥饿”状态,需要“开源”利用细胞内的其他储能物质以维持其快速增殖的需求。
脂滴
(lipid droplet,LD)
是细胞内脂肪储存的主要场所。当葡萄糖充足时,脂肪酸合成旺盛,细胞会将多余的脂肪酸与甘油合成甘油三酯
(TG)
,储藏于脂滴中;当葡萄糖不足时,细胞会利用脂类水解酶或通过自噬途径,分解甘油三酯,进而将脂肪酸输送到线粒体中,通过脂肪酸氧化
(beta oxidation)
提供能量。和正常细胞相比较,肿瘤细胞持续地合成和摄取大量脂质,并将多余的脂质储存于脂滴以备“饥饿”状态下提供能量。因此,肿瘤细胞有其独特的脂质合成、储存及利用的自我调控能力。2020年,浙江大学吕志民团队在 Nature
(2020, PMID: 32322062)
发文,首次报道了肿瘤细胞脂质感应异常及脂质合成持续激活的重要机制。肿瘤细胞独特的信号通路使得糖异生途径代谢酶PCK1具有了新的非代谢酶功能,从而促进SREBP信号通路的激活及肿瘤细胞的脂质合成,以增强脂滴的形成。然而,肿瘤细胞如何在“饥饿”状态下启动脂滴的脂解仍不清楚。2021年6月1日,浙江大学转化医学研究院
吕志民
教授、浙江大学口腔医学院
陈谦明
教授与四川大学华西口腔医学院
刘锐
研究员,作为共同通讯作者在 Molecular Cell 期刊在线发表了题为:
Choline Kinase Alpha 2 Acts as a Protein Kinase to Promote Lipolysis of Lipid Droplets
的研究论文。该研究报道了一条
新型细胞响应能量应激,调控脂类代谢的信号路径
,并阐释了CHKα2的代谢激酶与蛋白质激酶功能转换的分子机制。该研究不仅为癌症的个体化治疗揭示了新的代谢标记物和分子靶点,而且对靶向肿瘤脂代谢的药物研发具有重大的指导意义。
胆碱激酶α2
(Choline Kinase α, CHKα2)
的经典功能是参与卵磷脂合成的第一步,将胆碱
(choline)
磷酸化为磷酸胆碱
(phospho-choline)
用于细胞的膜结构的形成。该项研究发现了CHKα2 的全新功能,即在能量不足时,诱发脂滴降解。肿瘤细胞能量缺乏时,被AMPK磷酸化和KAT5乙酰化的CHKα2能由细胞浆转位到脂滴表面,同时发挥了蛋白激酶功能,磷酸化脂滴表面蛋白PLIN2/3,从而促进PLIN2/3被分子伴侣HSC70识别,使得PLIN2/3通过自噬途径被降解。失去PLIN2/3蛋白包被的脂滴暴露出内部的脂类分子,被脂类水解酶和自噬体降解,从而促进肿瘤发生发展。本研究报道了一条新型的细胞响应能量应激,调控脂类代谢的信号路径,并阐释了CHKα2的代谢激酶与蛋白质激酶功能转换的分子机制。该研究不仅为癌症的个体化治疗揭示了新的代谢标记物和分子靶点,而且对靶向肿瘤脂代谢的药物研发具有重大的指导意义。肿瘤的大量基因突变及特有的微环境,往往导致代谢酶原有的功能改变并赋予其新的非代谢酶功能。该研究是吕志民团队继发现糖代谢酶
PKM2
(Cell,2012, PMID: 22901803;Molecular Cell, 2014, PMID: 24316223)
、
PGK1
(Molecular Cell,2016, 2017, 2019, PMID: 26942675 , 28238651, 31492635)
、
KHK-A
(Nature Cell Biology, 2016, PMID:2708854; Science Advances, 2019, PMID: 31032410)
、
PCK1
(Nature, 2020, PMID: 32322062)
的蛋白激酶活性在肿瘤发生中扮演重要作用之后,发现的第五个具有蛋白激酶活性的代谢酶。这些突破性的研究进展,改变了业界对肿瘤代谢的传统认知,为肿瘤代谢领域的研究做出了突出贡献。
课题组招聘
浙江大学吕志民课题组现招聘特聘研究员、特聘副研究员、博士后等职位,有意者可将简历发送至zhiminlulab@126.com(备注“应聘职位+姓名”)。
论文链接:
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.05.005