Cell子刊:浙大吕志民团队揭示肿瘤细胞“忍饥耐饿”新机制

2021
06/04

+
分享
评论
生物世界
A-
A+

清醒开颅术的优点是可以在手术过程中评估神经系统状态。


肿瘤细胞由于快速增殖,时常处于葡萄糖供给不足的“饥饿”状态,需要“开源”利用细胞内的其他储能物质以维持其快速增殖的需求。

脂滴 (lipid droplet,LD) 是细胞内脂肪储存的主要场所。当葡萄糖充足时,脂肪酸合成旺盛,细胞会将多余的脂肪酸与甘油合成甘油三酯 (TG) ,储藏于脂滴中;当葡萄糖不足时,细胞会利用脂类水解酶或通过自噬途径,分解甘油三酯,进而将脂肪酸输送到线粒体中,通过脂肪酸氧化 (beta oxidation) 提供能量。

和正常细胞相比较,肿瘤细胞持续地合成和摄取大量脂质,并将多余的脂质储存于脂滴以备“饥饿”状态下提供能量。因此,肿瘤细胞有其独特的脂质合成、储存及利用的自我调控能力。

2020年,浙江大学吕志民团队在 Nature (2020, PMID: 32322062) 发文,首次报道了肿瘤细胞脂质感应异常及脂质合成持续激活的重要机制。肿瘤细胞独特的信号通路使得糖异生途径代谢酶PCK1具有了新的非代谢酶功能,从而促进SREBP信号通路的激活及肿瘤细胞的脂质合成,以增强脂滴的形成。然而,肿瘤细胞如何在“饥饿”状态下启动脂滴的脂解仍不清楚。

2021年6月1日,浙江大学转化医学研究院 吕志民 教授、浙江大学口腔医学院 陈谦明 教授与四川大学华西口腔医学院 刘锐 研究员,作为共同通讯作者在 Molecular Cell 期刊在线发表了题为: Choline Kinase Alpha 2 Acts as a Protein Kinase to Promote Lipolysis of Lipid Droplets 的研究论文。

该研究报道了一条 新型细胞响应能量应激,调控脂类代谢的信号路径 ,并阐释了CHKα2的代谢激酶与蛋白质激酶功能转换的分子机制。该研究不仅为癌症的个体化治疗揭示了新的代谢标记物和分子靶点,而且对靶向肿瘤脂代谢的药物研发具有重大的指导意义。


胆碱激酶α2 (Choline Kinase α, CHKα2) 的经典功能是参与卵磷脂合成的第一步,将胆碱 (choline) 磷酸化为磷酸胆碱 (phospho-choline) 用于细胞的膜结构的形成。该项研究发现了CHKα2 的全新功能,即在能量不足时,诱发脂滴降解。

肿瘤细胞能量缺乏时,被AMPK磷酸化和KAT5乙酰化的CHKα2能由细胞浆转位到脂滴表面,同时发挥了蛋白激酶功能,磷酸化脂滴表面蛋白PLIN2/3,从而促进PLIN2/3被分子伴侣HSC70识别,使得PLIN2/3通过自噬途径被降解。失去PLIN2/3蛋白包被的脂滴暴露出内部的脂类分子,被脂类水解酶和自噬体降解,从而促进肿瘤发生发展。


本研究报道了一条新型的细胞响应能量应激,调控脂类代谢的信号路径,并阐释了CHKα2的代谢激酶与蛋白质激酶功能转换的分子机制。该研究不仅为癌症的个体化治疗揭示了新的代谢标记物和分子靶点,而且对靶向肿瘤脂代谢的药物研发具有重大的指导意义。

肿瘤的大量基因突变及特有的微环境,往往导致代谢酶原有的功能改变并赋予其新的非代谢酶功能。

该研究是吕志民团队继发现糖代谢酶 PKM2 (Cell,2012, PMID: 22901803;Molecular Cell, 2014, PMID: 24316223) PGK1 (Molecular Cell,2016, 2017, 2019, PMID: 26942675 , 28238651, 31492635) KHK-A (Nature Cell Biology, 2016, PMID:2708854; Science Advances, 2019, PMID: 31032410) PCK1 (Nature, 2020, PMID: 32322062) 的蛋白激酶活性在肿瘤发生中扮演重要作用之后,发现的第五个具有蛋白激酶活性的代谢酶。

这些突破性的研究进展,改变了业界对肿瘤代谢的传统认知,为肿瘤代谢领域的研究做出了突出贡献。 


课题组招聘


浙江大学吕志民课题组现招聘特聘研究员特聘副研究员博士后等职位,有意者可将简历发送至zhiminlulab@126.com(备注“应聘职位+姓名”)

 

论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.05.005

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
蛋白激酶,肿瘤,细胞,脂质,脂类,分子

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


社群

精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
剩余5
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!