Retevmo在甲状腺及多种癌症中表现出良好活性!

2021
06/03

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香港致泰药业
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在接受Targeted Oncology采访时,医学博士Vivek Subbiah回顾了支持Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)作为治疗RET融合阳性甲状腺癌的数据,以及该药物在其他RET改变的癌症中的探索。

RET治疗与高选择性RET抑制剂Selpercatinib塞尔帕替尼(以前称为LOXO-292;Retevmo)已经成为FDA批准的治疗策略,用于需要全身治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)患者,以及自2020年5月以来需要全身治疗且患有碘(RAI)难治(如果RAI合适)的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。自FDA加速批准以来,已进行了大量分析以巩固其在这些RET改变的患者人群中的临床症状。

关于MTC的一些特征使该疾病与其他甲状腺组织学区别开来,据医学专家Vivek Subbiah,医学博士说, MTC中RET融合的患病率是该疾病与甲状腺乳头状癌和分化型甲状腺癌之间的主要区别之一。这些百分比强调了体细胞和种系测试的重要性。确定可能受益于RET抑制的患者也可能解决对多激酶抑制剂产生耐药性的患者的预后。LIBRETTO-001期1/2期研究支持了FDA批准Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)的决定,该研究显示了在RET改变的甲状腺肿瘤中以及在严重预处理和未接受过治疗的患者的颅内持久的疗效 。这项研究之后是LIBRETTO-201(NCT03906331),该研究扩大了Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)的使用范围,将Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)的使用范围扩大到不符合使用该药物的临床试验条件的患者。

除了研究Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)在MTC和甲状腺乳头状癌患者中的疗效和安全性之外,LIBRETTO-201还包括非小细胞肺癌(NSCLC),结肠癌,乳腺癌,胰腺癌和其他 RET改变的晚期癌症患者。

在接受Targeted Oncology采访时, 研究癌症治疗学系副教授,德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学处靶向治疗临床中心医学总监Subbiah回顾了支持Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)治疗RET 融合阳性甲状腺癌的数据 ,以及该药物在其他RET改变的癌症中的探索。Subbiah还表达了基因组检测对鉴定可从RET抑制中获益的患者的重要性。

Targeted Oncology:您能解释一下MTC的治疗如何使其与其他甲状腺组织学有所不同吗?

Subbiah:该RET原癌基因编码的跨膜受体酪氨酸激酶,是不断通过2个不同的机制激活。一种是涉及系统故障或激酶结构域的突变,以及导致RET与主要配偶体融合的结构重排。这些改变共同导致依赖配体的信号传导和致癌作用。

具体而言,对于MTC,RET由RET突变激活。总体而言,超过60%的转移性MTC患者具有该突变,在也被鉴定为1/2型多发性内分泌肿瘤(MEN)的种系患者中,几乎100%的患者具有这种先导突变。种系突变导致遗传性MEN,2A型和2B型。这些遗传性癌症综合征总计占所有已诊断的MTC病例的25%,而其余的75%则是散发性MTC,而正如我所说,超过60%的患者具有RET体细胞突变。RET突变与MTC中更具侵略性的疾病有关,因此,大多数患者的肿瘤需要以RET为靶点的抑制剂。

在主要由滤泡细胞引起的非MTC中,包括乳头状,低分化,间变性甲状腺癌甚至Hurthle细胞甲状腺癌,RET融合被视为一种驱动机制。因此,非MTC患者的RET融合率高于MTC患者。在进入选择性RET靶向治疗之前,我们拥有已被批准用于MTC的多激酶抑制剂,包括vandetanib(Calpresa)和cabozantinib(Cabometyx)等药物,以及sorafenib(Nexavar)和lenvatinib(Lenvima)等其他药物,有活动。这些多靶点激酶抑制剂同时靶向RET除了很多其他激酶,例如VEGFR2。尽管对这些多激酶抑制剂有反应的患者百分比在12%至65%之间,但对药物反应的安全性和持久性部分受制于特别来自VEGFR2的脱靶不良事件(AE)。这些皮疹,腹泻和高血压等不良事件导致这些患者的剂量减少。而且,这些AE主要归因于对非RET激酶的更有效抑制。在进入选择性RET抑制剂之前,尚未批准任何选择性RET抑制剂用于治疗RET改变的患者。Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)是一种新型的ADP竞争性高选择性小分子RET激酶抑制剂。在临床前模型中,它显示了纳摩尔抗多种RET改变的能力,这些改变包括获得性的网守抗性突变以及脑中的抗肿瘤活性。这种获得性的关守突变很有趣,因为它可以发展为对多激酶抑制剂的抗药性机制,或者在极少数情况下,在患有MTC的恩格灵患者中也可以看到这种突变。

您能提供有关LIBRETTO-001研究的背景吗?

LIBRETTO-001研究共分两个部分进行,其中包括在16个国家和地区和89个站点进行的阶段1剂量增加部分和阶段2剂量增加部分。推荐的第2阶段剂量为每天两次口服160 mg。此试验中包括多个队列的,一种具有RET融合阳性肺癌,另一个与RET -mutant甲状腺癌,特别MTC,与另一个队列RET融合阳性甲状腺癌,和一个筐队列,其中包括患者的RET-阳性子宫癌。

迄今为止已报告了什么结果?

LIBRETTO-001研究是一项1/2期临床试验,涉及青少年和年轻人。及其他任何实体肿瘤类型,具有RET改变和激活的患者。该研究特别报道了前55名连续入组的MTC患者,这些患者有RET突变,并且之前接受过多激酶抑制剂,如vandetanib或cabozantinib,有69%的应答。此外,1年无进展生存率为82%。88例RET突变MTC患者中,先前未接受过vandetanib或cabozantinib治疗的患者的缓解率为73%。事实上,一年无进展生存率是92%。19例既往接受RET融合阳性甲状腺癌治疗的患者中,应答率为79%,一年无进展生存率为64%。

这些数据最近进行了更新,我们发现RET融合阳性甲状腺癌患者在甲状腺癌的各种组织学中均获得了临床收益,先前治疗过的患者的客观缓解率为79%,而100%在那些天真无邪的人中。基于这一令人信服的数据,Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)已在包括美国和欧洲在内的多个国家/地区获得批准,用于治疗包括MTC在内的RET驱动的甲状腺癌。同样,在所有RET改变中的所有融合伙伴中都观察到RET融合阳性甲状腺癌的活性。

您对Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)作为MTC治疗的未来有什么希望?

对于非家族性MTC中具有种系或体细胞RET突变的患者,实施有效的分子筛查策略对于鉴定可能受益于选择性抑制的患者至关重要。这些靶向疗法的关键信息是,尽管这些疗法并不常见,但它们可能是可行的。重要的是进行基础广泛的基因组分析,以鉴定可操作的致癌驱动程序,其中包括突变和RET融合。

在2021年AACR年会上,您展示了更多LIBRETTO-001数据。您的分析重点是什么?

我介绍了Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)对除肺癌或甲状腺癌以外的RET融合阳性癌症患者的疗效和安全性。截至2021年3月19日的数据截止,共有441例RET融合阳性癌症患者入选该研究。在此特定演示中,我讨论了38例RET融合阳性癌症患者,但肺癌或肺癌患者除外。这些患者的甲状腺数据以前已经发表过。可评估疗效的人群包括2020年9月19日或之前入组的32名患者,时间足够长,可以在首次服用Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)后进行6个月的随访。患者必须至少年满12岁,才能诊断为晚期或转移性实体瘤,且性能状态为0到2。

主要终点为ORR,次要终点包括反应持续时间,PFS,安全性及其他。RET融合主要发生在1%至2%的肺癌和10%至20%的甲状腺癌中。在越来越多的多种癌症(例如胰腺癌,唾液腺癌和结肠直肠癌)中,它们的发生频率非常低。肺和甲状腺外部发生的RET融合的治疗相关性尚未得到很好的确定,这就是本分析的目的。

这些罕见的RET突变组织学之间有什么区别?

RET肿瘤模型在除肺癌和甲状腺癌以外的所有其他肿瘤模型中均表现出了针对多种类型RET改变(包括各种融合伴侣和突变类型)的有效抗肿瘤活性。为了概述所有患者的基线特征,共有62例患者参加了该研究。非肺非甲状腺RET融合阳性人群患有难治性胃肠道(GI)癌症,治疗选择有限。绝大多数患者的表现状态为0到1,患者的中位数为2种既往疗法,三分之一的患者接受了3种或更多种疗法。大多数患者以前接受过化疗。少数患者先前接受过多激酶抑制剂和/或PD-1或PD-L1治疗。大多数患者接受了手术,不到三分之一的患者接受了先前的放射治疗。有趣的是,在该亚群中鉴定出的最常见的融合伴侣是NCOA4融合蛋白。

该亚组分析的发现是什么?

研究者评估的ORR为47%。其中包括2个完整的答复。瀑布图显示仅可测量的疾病患者。包括CR在内的三名肉芽肿性肉芽肿患者等三名患者未包括在内,因为他们只有非靶标病变或没有基线后靶标病变测量。我们表明,无论肿瘤类型如何,均观察到肿瘤反应,而无论红色融合被动癌的谱图如何,均观察到肿瘤反应。

此演示的主要收获是什么?

在非小细胞肺癌和甲状腺癌以外的肿瘤中,RET融合并不常见,但可能具有作用。Selpercatinb在各种非肺和非甲状腺RET融合阳性的晚期肿瘤(包括胰腺癌和结直肠癌等难治性胃肠道恶性肿瘤)中表现出令人鼓舞的活性。Retevmo塞尔帕替尼(Selpercatinib)的总体耐受性良好,其安全性与以前报道的一致。该分析的重点在于,它重申了基础广泛的基因组图谱分析对确定可操作的致癌驱动因子(包括RET融合蛋白)的重要性。

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关键词:
塞尔帕替尼,甲状腺,抑制剂,癌症,患者,肿瘤

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